Иммунология и биохимия

Аллергия. IgE, тучные клетки, базофилы и эозинофилы

IgE, тучные клетки, базофилы и эозинофилы являются важными компонентами аллергического воспаления. Антиген специфическая генерация IgE с последующей фиксацией IgE к рецепторам FcεRI на тучных клетках и базофилах является центральной для инициации и распространения немедленных реакций гиперчувствительности. Тучные клетки, базофилы и эозинофилы являются центральными эффекторными клетками при аллергическом воспалении, а также во врожденном и адаптивном иммунитете. В этой статье обобщены данные  литературы последних лет об этих компонентах и их роли в патогенезе болезни.

 Иммуноглобулин Е

Концентрация иммуноглобулина Е в сыворотке является самой низкой из пяти подтипов иммуноглобулинов,  они имеют самый короткий период полу выведения (~ 2 дня), а синтез жестко регулируется в отсутствие заболевания.  При отсутствии заболевания уровни иммуноглобулина E в пуповинной крови низкие (<4,8 мг / л), постепенно увеличиваются в  детстве, с пиком в возрасте 10-15 лет, а затем постепенно снижаются у взрослых. На уровни общего IgE (ИЕ) также влияют генетика, раса, иммунный статус и факторы окружающей среды (например, воздействие пыльцы).

  Синтез иммуноглобулина E

Процесс переключения синтеза IgM на синтез IgE инициируется   поглощением аллергена   антиген представляющими клетками, включая специфичные для аллергенов В-клетки, которые распознают аллерген через иммуноглобулиновый рецептор клеточной поверхности. Фрагменты процессированного аллергена затем представляются в комплексе с MHC класса II Th2-клеткам, распознающим комплекс аллерген-MHC II. Активация аллерген-специфичных Th2-клеток приводит к синтезу и секреции ими интерлейкинов (IL) IL-4, IL-13 и CD154 (си ди, кластер дифференцировки)  и индукции переключения   на  класс IgE.   Усиливают продукцию IgE  активированные   базофилы,  которые   секретируют  высокие уровни IL-4, IL-13 и CD154.  

Как правило, считается, что классическое переключение происходит в зародышевых  центрах лимфоидных тканей. Однако  переключение  синтеза антител на IgE обнаруживается  в слизистой оболочке дыхательных путей пациентов с аллергическим ринитом и атопической астмой, в желудочно-кишечном тракте у пациентов с пищевой аллергией.

   Рецепторы иммуноглобулина Е

Существует 2 типа рецепторов иммуноглобулина Е: низкоаффинный IgE-рецептор (FcRRII, CD23), который экспрессируется на поверхности В-клеток, а также других гемопоэтических клеток, и высоко аффинный IgE-рецептор (FcεR1). FcεR1 экспрессируется на тучных клетках и базофилах в виде тетрамеров (αβγ2) и в меньшей степени на антиген представляющих клетках   в виде тримеров (αγ2). Экспрессия β-цепи на тучных клетках и базофилах приводит к увеличению экспрессии поверхностных FcεRI и усилению передачи сигналов через рецептор.  Плотность экспрессии FcεR1  прямо коррелирует с уровнями IgE в сыворотке,  связывание IgE на поверхности клеток стабилизирует рецепторы. Аналогично, плотность уровней FcεR1 на тучных клетках человека коррелирует со свободными уровнями IgE in vitro.

Низкоаффинный IgE-рецептор FcRRII (CD23) представляет собой Ca-зависимый лектин, который экспрессируется на B-клетках, а также T-клетках, клетках Лангерганса, макрофагах, моноцитах, эозинофилах и тромбоцитах. Активация CD23 способствует регуляции IgE, дифференцировке В-клеток, активации моноцитов и представлению антигена. Повышенная экспрессия связанного с мембраной CD23 на В-клетках   наблюдается у пациентов с аллергическими расстройствами. Экспрессия CD23 на В-клетках снижается с помощью иммунотерапии аллергеном. Сообщалось, что полиморфизмы в гене, кодирующем CD23, связан  с риском обострения астмы. Моноклональные антитела к CD23 - люмиликсимаб   приводит к уменьшению ответов Th2 и уменьшению синтеза IgE и проходит клинические исследования для лечения аллергической астмы.

 Определение концентрации  общего и специфического иммуноглобулина Е

Содержание общих иммуноглобулинов Е  измеряется с помощью 2-сайтового, неконкурентного иммунометрического анализа. Анти-IgE-антитела к Fc-область IgE, фиксируют на твердой поверхности и используют для захвата IgE из сыворотки. После промывания добавляют дополнительное анти-IgE-антитела, связанные с ферментом, флуорофором или радионуклидом для обнаружения захваченного IgE. Минимальное количество IgE, обнаруживаемое в сыворотке с этими методами, обычно составляет 0,5-1 мкг / л.  

Обнаружения «свободных» иммуноглобулинов Е  важно для определения эффективности лечения омализумабом (гуманизированное анти-IgE-моноклональное антитело). Общий уровень IgE обычно увеличивается в 5 раз после лечения омализумабом из-за повышенной стабильности комплексов омализумаб-IgE, тогда как свободные уровни ИЕ снижаются до 95%. Существует большая изменчивость в точности различных систем определения этого класса антител в присутствии омализумаба. 

Измерение аллерген-специфических антител проводят с помощью кожных тестов или   сыворотке с использованием технологии ImmunoCAP. Анализы для выявления иммуноглобулинов Е, специфичных к аллергенам, особенно полезны для идентификации и контроля пищевой аллергии, и когда не удается провести кожный тест из-за диффузного заболевания кожи, значительного дерматографизма, невозможности исключения лекарств, препятствующих тестированию, или использования экстракта, который   имеют высокую вероятность индуцирования системной реакции у испытуемого. Общий принцип, используемый в таких анализах, заключается в обнаружении IgE, который будет связываться с аллергеном, закрепленным на твердой поверхности. На анализ влияют количество и качество аллергена, связанного с твердым носителем, степень неспецифического связывания с иммуноглобулином E, сродство IgE-антитела, и степень блокировки аллерген-специфического IgE-связывания аллерген-специфическим IgG. В результате существует вариабельность уровней IgE, специфичных для аллергенов, обнаруженных различными методами и с различными реагентами, что затрудняет сравнение между системами. Кроме того, концентрация иммуноглобулина E, клональность, удельная активность и аффинность все влияют на биологическую активность, но не измеряются тестами in vitro.

Иммуноглобулин E  при заболеваниях. Как снижают концентрацию аллерген специфичных антител класса Е

Повышенные уровни иммуноглобулина Е  наблюдаются у пациентов с атопическими заболеваниями, причем самые высокие уровни обычно наблюдаются при атопическом дерматите, за которым следует атопическая астма, многолетний аллергический ринит и сезонный аллергический ринит. Для сезонных аллергенов пиковые уровни IgE встречаются через 4-6 недель после пика сезона пыльцы. Повышенный общий уровень IgE (> 1000 нг / мл) является одним из основных диагностических критериев для аллергического бронхолегочного аспергиллеза и, в отличие от других заболеваний, связанных с повышенными уровнями IgE, уровень общего IgE при при этой патологии может использоваться для мониторинга активности болезни и ответа на терапию.

Повышенные уровни этого класса иммуноглобулинов наблюдаются и при других нарушениях, включая паразитарные инфекции (например, силилоидоз, аскаридоз, шистосомоз), непаразитарные инфекции (например, вирус ЭБВ, цитомегаловирус, ВИЧ, туберкулез), воспалительные заболевания (например, болезнь Кимура, васкулит Чарга- Стросс, болезнь Кавасаки), гематологические злокачественные новообразования (например, лимфома Ходжкина, миелома IgE), кожные заболевания (например, синдром Нетертона, буллезный пемфигоид), кистозный фиброз, нефротический синдром и первичные иммунодефицитные заболевания. Первичные иммунодефицитные заболевания, связанные с повышенными уровнями IgE, включают гипер-IgE-синдром, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Оменна, синдром дисрегуляции иммунитета (IPEX), атипичный полный синдром Ди Джорджи, Повышенные уровни IgE также обнаруживаются после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, у курильщиков (особенно у мужчин) и у лиц с алкоголизмом.

Поскольку иммуноглобулин Е играет центральную роль в патогенезе атопических заболеваний, были разработаны методы лечения, направленные   на снижение общих IgE с  моноклональными антителами против IgE (например, омализумабом). Омализумаб связывается с областью c3 фрагмента Fc IgE  и приводит к образованию комплексов, которые снижают уровень свободного IgE, доступного для связывания рецепторов IgE. Омализумаб одобрен для лечения атопической астмы и аллергического ринита у пациентов > 12 лет с многолетней аллергической сенсибилизацией, которые не поддаются стандартной терапии. Также были опубликованы сообщения, описывающие использование омализумаба при лечении других заболеваний, включая идиопатическую анафилаксию, хроническую крапивницу и эозинофильные желудочно-кишечные расстройства. Сообщения об эпизодах анафилаксии, связанных с введением омализумаба, привели к тому, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США разместило на этом препарате предупреждение «Черный ящик» 

Поиск по сайту