Иммунология и биохимия

Фетуин-A, или альфа-2-HS-гликопротеин или альфа-фетопротеин

Травма и инфекция, казалось бы, несвязанные  состояния,  имеют общий процесс - воспаление, которое частично опосредуется  врожденными иммунными  клетками, включая макрофаги и моноциты.  Эти иммунные клетки оснащены распознающими  рецепторами  (такими как TLR2, TLR4 и TLR9), которые способны узнавать  как повреждения  собственных тканей, так и патоген-ассоциированные  молекулы. Распознавание повреждения  собственных тканей и молекул патогенов  иммунными клетками индуцирует  высвобождение ими провоспалительных цитокинов (туморнекротический фактор (TNF),  интерлейкин (IL-1), (гамма-интерферон) IFN-γ)  и амфотерина -  высокомобильного  протеина В1 (HMGB1). Сеть комплекса цитокинов организует воспалительную реакцию.  Если происходит нарушение регуляции в системе цитокинов,  развивается неконтролируемое воспаление, которое может привести  к неблагоприятным  отрицательным последствиям.  Чтобы обеспечить безопасность воспалительного  ответа на инфекцию и  травму, печень  синтезирует и последовательно секретирует в плазму  белки, собирательно именуемые "белки острой фазы",   в том числе и  фетуин-A, или  альфа-2-HS-гликопротеин или альфа-фетопротеин, который   в качестве противовоспалительного белка участвует  в реакциях, обусловленных травмой или инфекцией.  

Фетуина-А  был впервые выделен более шестидесяти лет назад в качестве основного белка плазмы у плода. Во время внутриутробного развития фетуин-А синтезируется в большинстве органов, в том числе печени, почках, желудочно-кишечном тракте, коже и головном мозге. У взрослых фетуин-А синтезируется в основном в печени, и его синтез разнонаправленно регулируется при травме или инфекции, поэтому фетуин-А относят как к отрицательным белкам острой фазы (синтез во время воспаления снижен), так и положительным (синтез фетуина-А во время воспаления повышен)..

Регуляция синтеза фетуина–А

Хотя фетуин-А  постоянно, конститутивно синтезируется  в гепатоцитах, его экспрессия негативно  регулируется несколькими провоспалительными цитокинами: TNF, IL- 1, IL-6 и IFN-γ. IFN-γ при таких низких концентрациях, как 10-50 пмоль/л  подавляет экспрессию фетуина-А на 50-70%. В противоположность этому, HMGB1 (1 мкг / мл)  –  поздний провоспалительный медиатор  фатального системного воспаления повышает уровень экспрессии фетуина – А в 2-3 раза.

Повышение уровня фетуина-А наблюдается при  ишемии, у больных с церебральным ишемическим инсультом уровень фетуина-А в  плазме парадоксально повышенный.

Снижение уровня  циркулирующего фетуина-А во время инфекции. Ранние провоспалительные цитокины (например, TNF и IFN-γ) функционируют как отрицательные регуляторы синтеза фетуина-А, уменьшая  его уровень в циркуляции в первые 3 суток, а поздние – как положительные.

При панкреатите, хронических заболеваниях почек и ревматоидном артрите  уровень сывороточного фетуина-А снижается на 20-30%. У этих больных, циркулирующий фетуин-А, отрицательно коррелирует с   уровнем воспалительного цитокина IL-6 , но  положительно - с увеличением уровня смертности.

Биологические функции фетуина –А

Биологические функции АФП остаются плохо изученными. Широкий спектр биологических функций был предложен для фетуина-А на его структурном сходстве с другими белками или физическом взаимодействии с биогенными молекулами.

Фетуин-А  и ингибирующее действие на внутриклеточные  сигнальные пути инсулина и трансформирующего фактора роста бета (TGF- β)

Ингибирующий эффект опосредован в случае инсулина связыванием фетуина-А с рецептором инсулина и блокадой его, а в случае TGF-β  -  связыванием фетуина-А с молекулой  TGF-β. Образовавшийся комплекс не  распознаёт рецепторы TGF-β.Этим можно частично можно объяснить, почему с высоким уровнем фетуина-А связана резистентность к инсулину у некоторых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Фетуин-А и ингибирование патологической кальцификации

Как гликопротеин, фетуин-А  имеет в молеклу 5  олигосахаридных цепей, на концах которых содержатся  остатки сиаловой кислоты, которые способны связывать катионы Ca2+. На этом основании фетуин –А был предложен как эндогенный ингибитор патологической минерализации или кальцификации мягких тканей. В частности, молекулы  фетуина-А способны образовывать минеральные коллоиды с кальцием и фосфатом, тем самым предотвращая неконтролируемую минерализацию при патологических состояниях.

Фетуин – А и ингибирование воспаления

Фетуин-А выполняет защитную роль при травмах и инфекциях. На животных моделях показана способность фетуина-А  проходить через гематоэнцефалический барьер, и, препятствуя ранней воспалительной реакции при ишимии, тем самым оказывть  краткосрочную нейропротекцию против ишемического повреждения. Дефицит фетуина-А делает мышей  более восприимчивыми к летальной эндотоксемии или сепсису, в то время как повторные введения фетуина-А  оказывают длительную защиту животных  на моделях со смертельной эндотоксемией и сепсисом.

Клиническое значение определения АФП в сыворотке крови

Альфа-етопротеин (АФП), гликопротеиновый антиген, обычно продуцируется развивающимся плодом. Уровни АФП начинают уменьшаться вскоре после рождения и обычно не обнаруживаются в крови здоровых взрослых, за исключением случаев беременности. Скрининг АФП в крови женщин - неинвазивный способ выявления беременностей с высоким риском развития  структурных аномалий плода в первом или втором триместре   беременности.  Показано, что  высокие уровни АФП в сыворотке матери коррелируют с повышенным риском открытой расщелины позвоночника (спина бифидум).  Кроме того, АФП является неспецифическим, ассоциированным с опухолью антигеном и повышенный уровень его в сыворотке  с высокой степенью вероятности указывает на наличие либо первичного рака печени, либо  рака яичника или яичка из зародышевых клеток.

 Скрининг беременности

Текущие рекомендации по клиническому использованию скрининга  сыворотки у матерей опубликованы Американским колледжем акушеров и гинекологов.   Низкий уровень АФП в  первом триместре ( разумный период -с 11 недели) отражает  повышенный риск синдрома Дауна. Для женщин с беременностью 15 - 20 недель   рекомендуется тетратест. Он включает определение в сыворотке матери  АФП, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), ингибина -A и неконъюгированного эстриола (uE3). Низкий уровень АФП во втором триместре коррелирует с повышенным риском синдрома Дауна и трисомии 18, а высокий уровень материнской сыворотки АФП связан с повышенным риском спина бифидум. 

AFP : альфа-фетопротеин - это белок, который продуцируется плодом
ХГЧ : хорионический гонадотропин человека представляет собой гормон, вырабатываемый плацентой
Эстриол : эстриол представляет собой эстроген, продуцируемый как плодом, так и плацентой
Ингибин-А : ингибин-А представляет собой белок, продуцируемый плацентой и яичниками.

Рак печени

Гепатоцеллюлярный рак (рак печени). АФП сыворотки  - наиболее широко используемый опухолевый маркер для выявления пациентов с раком печени. Рак печени может вызывают повышенные уровни АФП. Поскольку АФП является признанным тестом для диагностики и мониторинга, его использует    для того, чтоб исключить или диагностировать рак печени особенно у пациентов с  алкогольным циррозом, циррозом вирусной этиологии, гемохроматозом и дефицитом альфа-1-антитрипсина, Тест с АФП используется для оценки эффективности терапии рака печени и мониторинга за пациентами после  хирургического  или другого лечения рака.

Эмбионально-клеточные опухоли

Герминативные  опухоли   лучше всего диагностировать с использованием комбинации АФП и ХГЧ, поскольку эти опухоли могут состоять из смесей семиномы, желточного мешка и клеток эмбриональной карциномы. АФП продуцируется эмбриональной карциномой, тератокарциномой, опухолью желточного мешка или смешанніми опухолями.  ХГЧ вырабатывается хориокарциномами, 60% эмбриональных карцином и 5-10% чистых семиномов. Семиномы, которые выделяют ХГЧ, обычно дают уровни сыворотки менее 100 Ед / мл.

Чувствительность АФП для несеминомніх опухолей яичек составляет от 50 до 60%, чувствительность ХГЧ составляет от 30 до 60%, а чувствительность обоих превышает 60%. Таким образом, комбинированное использование АФП и ХГЧ более эффективно, чем один маркер. Уровни в сыворотке могут достигать очень высоких значений; АФП может достигать 80 000 мкг / л, а ХГЧ  - миллиона мкг / л.