Иммунология и биохимия

Гемостаз

Гемостаз - это ансамбль физиологических и биохимических механизмов, поддерживающих жидкое состояние крови в сосудах и предупреждающих потерю крови при повреждения сосудов путем образования  тромба - пробки. При повреждении капилляров пробку образуют тромбоциты  плазмы - белый тромб, при нарушении целостности крупных сосудов тромб формирует фибриноген, нити которого вовлекают эритроциты - красный тромб.

Гемостаз позволяет организму:

  1. Поддерживать  кровь в жидком состоянии (предупреждать свертывание, осуществлять растворение тромбов)
  2. Предупреждать  потерю  крови при повреждении сосудов 
  3. Восстанавливать целостность сосудов 

Система остановки кровотечения является высоко консервативной, от рыбок данио к человеку, у которого свертывание крови называют коагуляция.

История создания модели гемостаза начинается с Платона и продолжается до наших дней. Основу современных представлений  о системе гемостаза составляет предложенная в 1960 г модель, которая получила название каскад коагуляции. К тому времени уже были отрыты и охарактеризованы основные факторы системы гемостаза. В соответствии с моделью, каждый фактор свертывания  представляет собой профермент, который преобразуется в активный фермент по потоку активированного свертывания (Рис 1). Было также предложено существование двух разных каскадов, которые сходятся на активации фактора X. Один путь авторы модели назвали внутренний, потому что все его компоненты присутствует в крови, и внешний путь, активация которого требует внешний фактор (TF из внесосудистой ткани).Схема свертывания крови

Рис.1- Свертывание крови. После повреждение эндотелия, тканевой фактор (TF), подвергается воздействию крови и связывает фактор VII, который активируется TF в VIIa.TF: VIIa комплекс   активирует  фактор  X и протромбин (II фактор), после чего небольшие количества  тромбина активируют фактор XI-IX  на поверхности тромбоцитов. Фактор IXa   дополнительно активирует фактор  X. Одновременно следовые количества тромбина  активируют факторы VIII (кофактор к фактору IX) и V (кофактор к фактору X), что резко усиливает каталитическую активность факторов IXа и Xа. Наконец, тромбин (фактор IIa) активирует фибриноген, что приводит к отложению фибрина.
Параллельно, локальные полифосфаты, которые освобождаются активированными тромбоцитами, дополнительно могут стимулировать активацию факторов XII, фактор V, и фактор XI и ингибировать лизис сгустка. 

Новые представления о системе гемостаза

А. Различные фазы свертывания

По  широко используемой в настоящее время модели, коагуляция может быть разделена на три отдельных этапа:

1) фаза инициации , в которой  генерируются малые количества активных факторов свертывания;

2)  фаза усиления, при которой повышается уровень активированных факторов свертывания ; и

3) проградиентная фаза, в которой факторы свертывания связываются с высоко прокоагулянтной мембраной из активированных тромбоцитов и  формируют сгустки фибрина. 

Хотя эта биологическая модель  коагуляции привлекает все больше внимания, тем не мене классическое разделение между внутренним и внешним путем по-прежнему широко   используется.

В.Переоценка  внутреннего пути свертывания в системе гемостаза

Обнаружены три физиологических триггера внутреннего пути  свертывания в системе гемостаза: коллаген, линейные полимеры - полифосфаты тромбоцитов и РНК и нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs).

Полифосфаты тромбоцитов  связываются и активируют фактор XII, что приводит к последующей активации калликреина плазмы, фактора IX, и далее вниз по течению факторов коагуляции. Полифосфатзависимая активация фактора XII  повышает стабильность фибринового сгустка, что  может объяснить, почему высокие уровни фактора XII ассоциированы с тромбозом, а низкие - с угрозой эболизации тромбов.

Полифосфаты могут выступать в качестве кофактора тромбин-опосредованной активации факторов V и  XI,   они ингибируют образование тромбов, предположительно через активацию TAFI. 

С.Протеазы системы гемостаза

Обычно белки факторы свертывания делят на сериновые протеазы (проферменты протромбин ФII, ФVII(a), ФIX(a), ФX(a), and ФXI(a)] и кофакторы сериновых протеаз [протромбин, TF, ФV(a), and ФVIII(a)]. Антикоагулянт протеин С также сериновая протеаза. Эти протеолитические ферменты - активные факторы машины свертывания. Предполагают, что   их гены имеют общего предка. В проявлении функции отдельных сериновых протеаз ключевую роль играет их посттрансляционная модификация. Глутаматные остатки N-конца в эндоплазматическом ретикулуме конвертируются  в гама-карбоксилированную глутаминовую кислоту  ферментом гама-глутамилкарбоксилазой. Фермент содержится преимущественно в печени. После секреции в кровоток 2-3 остатка гамакарбоксилированной глутаминовой кислоты сериновых протеаз связывают ионы кальция, которые  индуцируют конформационные изменения протеаз, позволяющим им  связываться  с прокоагулянтными фосфолипидами - требование эффективного гемостаза.

D. Роль и активация TF (тканевого фактора) в гемостазе 

TF,  известный также как тромбопластин или CD142, трансмембранный гликопротеин, который экспрессируется во внесосудистых тканях, особенно в фибробластах и клетках гладких мышц, играет роль как кровоостанавливающее, способный активировать коагуляцию при повреждении сосудов. Как правило, активный TF не поступает в кровоток, но эндотелий сосудов и лейкоциты секретируют TF в ответ как на повреждение, так и воспалительные стимулы такие как эндотоксин, хемокины  или цитокины, что может  привести к серьезным нарушениям в регуляции гемостаза.   TF можно рассматривать как истинный рецептор для ФVIIa .

Основательно изменились представления о роли TF в системе гемостаза (вопрос интенсивно исследуется), механизмах его активации, транспорта кровью, связи TF с микропузырьками - "клеточной пылью".

Сложились новые представления о механизмы действия антикоагулянтов -TFPI, системы протеинов С/S.