Иммунология и биохимия

Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз

Петехиально-пятнистый тип кровоточивости как проявление нарушений в системе тромбоцитарно-сосудистого гемостаза

Кровь - это жидкая соединительная ткань. Гемостаз - комплекс молекулярно-клеточных механизмов, обеспечивающих способность циркулирующей крови оставаться жидкой и предупреждать ее потерю при повреждении сосудов путем формирования тромба.

Гемостаз зависит от тонкого и сложного взаимодействия по меньшей мере четырех  функциональных систем: 

  1. Сосудов
  2. Тромбоцитов
  3. Свертывания крови
  4. Фибринолиза.

Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз

В соответствии с определением составляющими тромбоцитарно-сосудистого гемостаза являются тромбоциты и сосуды.  

Тромбоцитарные и сосудистые заболевания характеризуются петехиями и / или малыми экхимозами, кровоизлияниями в слизистые (например, кровотечение десен, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагии). Кровотечения немедленные и обильные из небольших разрезов. Немедленные кровотечения позволяют отличить тромбоцитарные нарушения от кровотечений при недостаточности белков свертывания крови - поздних кровотечений. Нарушения  в системе тромбоцитов могут быть количественными или качественными.

Сосудистая система и гемостаз

В норме кровь  свободно течет   по сосудистой системе, без  присоединения клеток крови к стенке сосудов. Тонкий слой эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность различных сосудов, помогает поддерживать тромбо-резистентность поверхности. При повреждении сосудов  при травме или при заболеваниях эндотелиальные клетки и тромбоциты взаимодействуют с факторами свертывания крови с образованием тромба в месте повреждения.

Тромбоциты и гемостаз

В гемостазе тромбоциты  выполняют, по крайней мере, три функции:

  • В ответ на повреждение сосудов, тромбоциты активируются и инициируют формирование первичного гемостатического тромба,
  • Фосфолипиды мембраны тромбоцитов (иногда называют тромбоцитарный фактор 3 или ТФ3) для каскада свертывания,
  • Принимают участие в поддержании целостности сосудистого эндотелияТромбоцитарно-сосудистый гемостаз в месте повреждения сосуда реализуется следующая последовательность реакций (рис.). Во-первых, тромбоциты прилипают (адгезируют) к открытому субэндотелиальному слою коллагена. Прилипанию тромбоцитов предшествует изменение их формы: клетки поврежденной ткани освобождают АДФ - мощный активатор тромбоцитов. Во-вторых,  активированные тромбоциты освобождают ряд соединений в том числе аденозиндифосфат (AДФ). Освобожденный АДФ стимулирует другие тромбоциты к адгезии в ране, и, в-третьих, происходит, агрегация активированных тромбоцитов. При агрегации тромбоциты прилипают друг к другу и инициируют начало образования тромба. Наконец, в месте повреждения активируются белки свертывания крови, образуется  фермент тромбин, который превращает растворимый белок свертывания фибриноген  в нерастворимые нити фибрина, нити армируют агрегаты тромбоцитов и заканчивают формирование белого тромбоцитарного тромба.
  • Тромб выполняет как минимум две функции: останавливает кровотечение и инициирует  ремонт сосудов и заживление ткани.

Сосуды в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе

В зависимости от функционального состояния эндотелий сосудистой стенки обладает анти- и прокоагулянтными свойствами, т.е предупреждает образование тромбов, поддерживает кровь в жидком состоянии или, напротив, индуцирует формирование тромбов. Как часть тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, антикоагулянтные свойства проявляет неповрежденный эндотелий благодаря его способности синтезировать и непрерывно продуцировать  молекулы, которые прямо или косвенно предупреждают  образование тромбов:

  • мощный ингибитор активации тромбоцитов простациклин,
  • оксид азота (NO) – синергист простациклина,
  • эндотелины –  факторы расширяющие сосуды и замедляющие скорость кровотока;
  • тканевый активатор плазминогена (t-PA);
  • 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота (13-НОДЕ)  ингибитор экспрессии рецепторов адгезии на поверхности эндотелиальных клеток;
  • тромбомодулин (ТМ) – мембранный гликопротеин, связывающий тромбин;
  • гепарин – ингибитор тромбина и реакций его образования;
  • ингибитор сериновых протеаз НЕКСИН.

Поврежденный эндотелий (травмы, воспаления, аутоиммунная патология, гипоксия, инфекции и др.) проявляет прокоагулянтные свойства, которые  в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе реализуются:

  • потерей, сбросом в кровоток тромбомодулина;
  • синтезом тканевого тромбопластина;
  • синтезом и секрецией ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1);
  • секрецией фактора Виллебранда – VIII:WF;
  • активацией тромбоцитов обнажившимся вместе повреждения сосудистой стенки коллагеном

Фактор Виллебранда играет важную роль в в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе: фактор Виллебранда связывает субэндотелиальный коллагеновый матрикс и рецептор на тромбоцитах GP Ib-IX-V и, таким образом, обеспечивает прикрепление тромбоцитов к участку повреждённого сосуда. Кроме этого, фактор фон Виллебранда является транспортером фактора свёртывания крови VIII, стабилизирует его структуру, доставляет к месту повреждения и предупреждает потерю  через почки.

Тромбоциты, роль в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе

Тромбоциты или пластинки образуются в красном костном мозге гигантскими многоядерными клетками – мегакариоцитами, от цитоплазмы которых они отшнуровываются в виде округлых или овальных плоских дисков, диаметром от 2 до 4 мкм. Это безъядерные гранулоциты. Продолжительность жизни тромбоцитов человека составляет 7-10 дней. После выхода из костного мозга они циркулируют в крови и частично депонируются в селезенке и печени (около 20-25% всех клеток), откуда происходит их вторичный выход в кровоток. В крови здоровых людей содержится 170-350х109/л тромбоцитов. Уменьшение количества тромбоцитов до 80x109/л способствует появлению кровоточивости, риск которой резко возрастает при уровне тромбоцитов ниже 20x109/л, а увеличение выше 800x109/л создает угрозу развития тромбозов.

Участие тромбоцитов в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе определяется следующими присущими им функциями:

  • ангиотрофической – способностью поддерживать нормальную структуру и функцию стенок микрососудов, в том числе жизнеспособность и репарацию эндотелиальных клеток;
  • способностью поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции (высвобождения) вазоактивных веществ – серотонина, катехоламинов, содержащихся в плотных гранулах тромбоцитов;
  • способностью образовывать в месте повреждения сосуда тромбоцитарную пробку, что обеспечивается процессами адгезии к субэндотелию отдельных тробоцитов  и их агрегатов;
  • участием тромбоцитарных факторов в процессе свертывания крови и регуляции фибринолиза;
  • стимуляцией процесса репарации сосудистой стенки в месте ее повреждения фактором роста тромбоцитов (ФРТ) – цитокином, стимулирующим размножение и перемещение гладкомышечных клеток, клеток эндотелия и синтез коллагена.

В гиалоплазме тромбоцитов содержится два типа гранул (табл.1).

Таблица 1 – Компоненты гранул тромбоцитов, определяющих участие тромбоцитов в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе

δ-гранулы (электронно-плотные)

Альфа гранулы

Компонент (Р)

Функция

АДФ –активация тромбоцитов

Тромбоцитарный фактор роста

Репарация за счет активации деления фибробластов

Трансформирующий фактор роста β (ТФР-β)

Контроль репарация ткани

Ca2+- активация тромбоцитов

Тромбоцитарный фактор 4 (ТФ-4)

Нейтрализация гепарина

Mg2+ –активация тромбоцитов

β-тромбоглобулин (β-ТГ)

Воспаление, репарация ткани

Фактор Виллебранда (ФВ)

Адгезия тромбоцитов, носитель ф.VIII

Тромбоспондины (TSP-l, TSP- 2)*

Адгезия и агрегация тромбоцитов

Серотонин –дилатация артериол

Фибриноген

Свертывание крови, адгезия и агрегация тромбоцитов

Фактор V

Свертывание

Адреналин – спазм поврежденного сосуда

Протеин S

Антикоагулянт

ДОФА спазм поврежденного сосуда

Альбумин

Связывание гормонов, токсинов, лекарств

Иммуноглобулины

Иммунитет

*Тромбоспондин (TSP-l) – гликопротеид с м.м. 165 кДа. Наибольшее количество TSP-1 представлено в α-гранулах тромбоцитов и секретируется в плазму в ответ на их активацию гормонами и цитокинами. Известно множество биологических реакций, инициируемых TSP-1: ангиогенез, апоптоз, регуляция иммунного ответа. TSP-1 образует комплексы с коллагеном, гепарином, опосредует адгезию тромбоцитов к субэндотелию.

Тромбоспондин-2 (TSP-2) – белок семейства тромбоспондинов с м.м. 150 кДа. Аналогично TSP-1, он вызывает множество биологических реакций: пролиферацию, агрегацию, клеточную подвижность, ангиогенез, заживление ран. TSP-2 регулирует формирование коллагенового матрикса, воздействуя на функцию фибробластов. Также TSP-2 обеспечивает взаимодействие клеток с экстрацеллюлярным матриксом, что можно отнести к его основной функции.

 

Из всех перечисленных факторов специфическими для гранул тромбоцитов являются два: ТФ4 – антигепариновый фактор и тромбоглобулин, определение которых в плазме крови используют как ранние надежные маркеры активации тромбоцитов.

Регуляция функций тромбоцитов осуществляется, как и всех клеток организма, путем взаимодействия регуляторных молекул (лигандов) с рецепторами их мембран – гликопротеинами (табл. 2).

Таблица 2 – Рецепторы тромбоцитов и их лиганды

Гликопротеин

Лиганды

Первичные

Вторичные

GP IIb-IIIa

Фибриноген

Фактор Виллебранда, фибронектин, витронектин, фибриноген

GP Ib-IX

Фактор Виллебранда

Тромбин

GP Ia-IIa

Коллаген

 

GP Ic-IIa

Фибронектин*

 

Рецептор витронектина

Витронектин**

Тромбосподин

*Фибронектин (ФН) – гликопротеин с высокой м.м., состоящий из двух практически идентичных полипептидных цепей (каждая по 220 кДа). Он синтезируется и секретируется печенью, нормальная концентрация циркулирующего ФН в кровотоке составляет примерно 330 мкг/мл плаз­мы. ФН принадлежит к семейству адгезивных белков внеклеточного матрикса. Димерная структура позво­ляет ему функционировать как молекулярный клей, соединяющий различные молекулы. Плазменный ФН выпол­няет важную роль в воспалительных, регенеративных процессах и механизмах гемостаза.

**Витронектин (ВН) – полифункциональный гликопротеин (м.м. 78 кДа), компонент крови и внеклеточного матрикса, выполняет функции аналогичные ФН. ВН синтезируется в печени, нормальная концентрация в плазме составля­ет 250-450 мкг/мл. ВН взаимодействует с комплементом, гепарином, комплексом тромбин-антитромбин.

 

Физиологическая активация тромбоцитов

Первичный гемостаз -тромбоцитарно-сосудистыйФизиологическая активация тромбоцитов инициируется только при повреждении сосудистого эндотелия и обнажении субэндотелиального внеклеточного матрикса.

Первой в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе инициируется адгезия тромбоцитов. С рецептором GP Ib-IX специфически связывается фактор Виллебранда, который вторым участком связывается с GP IIb-IIIa тромбоцитарной мембраны. Субэндотелиальный коллаген связывается с мембранным рецептором тромбоцитов GP Ia-IIa. Адгезия инициирует активацию тромбоцитов, которая проявляется в существенном изменении их формы, необратимой дегрануляции α-гранул, агрегации тромбоцитов с образованием гемостатической тромбоцитарной пробки. Активация тромбоцитов приводит к конформационному изменению  рецептора GP IIb-IIIa, с которым связывается фибриноген и образует мостики между тромбоцитами, формируя агрегаты.

В мембранах активированных тромбоцитах из арахидоновой кислоты синтезируется и поступает в микроокружение тромбоксан А2 и фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Оба соединения являются мощными активаторами тромбоцитов и их агрегации.

Освобождаемые из альфа гранул факторы свертывания крови определяют локальное образование тромбина и формирование нитей фибрина на поверхности агрегатов адгезированных тромбоцитов. Так формируется тромбоцитарный или первичный тромб. Процесс формирования первичного тромба, пробки в месте повреждения сосуда, занимает промежуток времени от З0 секунд до З минут.

В условиях нормы процесс “установки заплат“ на сосудах микроциркуляторного русла осуществляется постоянно, но маркеры активации тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в кровотоке не определяются, так как этот процесс  имеет локальный характер, обусловленный нейтрализующим действием антикоагулянтных факторов здорового эндотелия.

Мембраны активированных тромбоцитов, пластиночный фактор 3 (3пф), выполняет функцию фосфолипидной матрицы, обязательной составляющей молекулярной машины активации гуморальных факторов внутреннего и общего пути свертывания крови. Тромбоциты обеспечивают поверхность для сборки и активация комплексов свертывания крови и генерации тромбина. Тромбин превращает фибриноген в фибрин. Нити фибрина связывают агрегированные тромбоциты, обеспечивая формирование не смываемого током крови гемостатического тромба.

Следовательно, в реализации тромбоцитарно-сосудистого гемостаза участвуют субэндотелий стенки сосудов, тромбоциты и гликопротеины плазмы, в том числе фибриноген и фактор Виллебранда, которые также представлены в тромбоцитах.

 В норме кровотечение из мелких сосудов прекращается не более чем через 5 минут.

Нарушение в системе тромбоцитарно-сосудистого гемостаза проявляются петехиально-пятнистым типом кровоточивости и артериальными тромбозами.

Поиск по сайту