Иммунология и биохимия

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Что такое гепарин-индуцированная тромбоцитопения

 Терапия гепарином  часто осложняется тромбоцитопенией. Осложнения включают относительно общие, неиммунные, клинически безобидные реакции (тип I гепарин-индуцированной тромбоцитопении) и редко, иммунные, потенциально тяжелые формы заболевания (тип II гепарин-индуцированной тромбоцитопении).

 Что вызывает гепарин-индуцированную тромбоцитопению?

Гепарин-индуцированная  тромбоцитопения тип I

вызывается прямым взаимодействием мембраны тромбоцитов  с гепарином, реакция взаимодействия сопровождается  повышением  агрегации тромбоцитовТип I гепарин-индуцированной тромбоцитопении встречается примерно у 10% пациентов, получавших  гепарин, обычно в течение первых нескольких дней лечения. Количество тромбоцитов обычно не опускалась ниже 100 000 х 109 / л, и постепенно возрастает до нормальных уровней в течение нескольких дней, даже если терапия гепарином продолжается.

Гепарин-индуцированная  тромбоцитопения тип II

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения тип II  наблюдается  приблизительно у 5% пациентов, получавших гепарин. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения тип II чаще встречается при использовании гепарина, полученного из легких крупного рогатого скота, чем из слизистой свиней. Гепарин-индуцированная  тромбоцитопения типа II – иммуноопосредованная, и обычно развивается  по следующему  механизму:

  • Вводимый гепарин реагирует с фактором  4 тромбоцитов  (ПФ4), образуя мультимолекулярный  комплекс, который  распознается иммунной системой как чужое и индуцирует синтез  специфических   антител класса IgG; фактор 4 тромбоцитов  содержится в альфа-гранулах тромбоцитов,  освобождается при активации тромбоцитов; это белок,  сигнальная молекула тромбоцитов.
  •  IgG антитела связываются с комплексом гепарин-ПФ4  с образованием  иммунных комплексов.
  • Иммунные комплексы IgG-гепарин-ПФ 4 связываются с  FcyRIIA (CD32) рецепторами  на мембране тромбоцитов; связывание комплекса с тромбоцитами  активирует тромбоциты.
  • Активированные тромбоциты  освобождают большее количество ПФ 4, что вызывает образование новых иммунных комплексов и потребление тромбоцитов, тромбоцитопению.
  • Избыток  ПФ 4 связывается с глюкозамингликаном на эндотелиальных клетках, формируя  иммунные комплексы;
  • Анти-ПФ 4 IgG антитела связываются с эндотелиальными клетками и  инициируют  опосредованное антителами повреждение эндотелия.
  • В местах повреждения  эндотелия сосудов формируются тромбы, инициируется диссеминированное  внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) и другие осложнения.

Клиническое значение гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Этиология и клинические проявления тип I и тип II гепарин-индуцированной   тромбоцитопении различны. Тромбоцитопения  определяется как  состояние, при котором количество тромбоцитов  опускается ниже 150 000 х 109 / л или снижение количества  тромбоцитов  на 30-50% после начала терапии гепарином.

Тип I гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Эта форма тромбоцитопении доброкачественная , не связана  с кровотечением или повышенным риском  тромбоза.  Однако,  развившаяся тромбоцитопения  типа I может усиливать тромбоцитопению как результат других причин.

Таким образом, тип I гепарин-индуцированной   тромбоцитопении клинически доброкачественный и обратимый, даже  в условия продолжающейся терапии гепарином.

 

Тип II гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Тромбоцитопении развивается  через несколько дней (4-20) у пациентов, которые никогда не получали гепарин, но как правило, появляется на 10-й день. Тромбоцитопения может развиться в течение нескольких часов после инфузии гепарина; у пациентов, которые раньше лечились гепарином может появиться  через 20 дней. Количество тромбоцитов  постепенно уменьшается до <100 000 х 109/ л, могут появиться тромбы и кровоизлияния, может случиться  внезапный  инфаркт миокарда, периферический артериальный тромбоз, легочная эмболия, ДВС, или некроз кожи.

Тромбоз развивается примерно у 20% пациентов с гепарин-индуцированной   тромбоцитопенией,  смертность достигает 30%. Термин гепарин-индуцированная тромбоцитопения  и  гепарин-индуципрванный тромбоз  является синонимами.

Тромбы при  тип II гепарин-индуцированной  тромбоцитопении в основном  состоят из тромбоцитов с  несколькими эритроцитами ( "белые тромбы,  синдром белого тромбоза»). Тромбы  могут быть артериальными или венозными. Если тромбы  присутствовали раньше , то  с началом гепарин-индуцированной  тромбоцитопении  они могут распространяться и приводить  в результате к легочной тромбоэмболии. Артериальные тромбы могут развиваться  в любой артерии, в том числе сердца, аорты, основных ветвях  аорты, или в коре почек, мезентериальных или других артериях, что приводит к инсульту, инфаркту миокарда, гангрене конечностей и другим серьезным осложнениям. Формирование тромбов может носить распространенный  характер  и  быстро привести к катастрофе, особенно у пациентов с другими серьезными медицинскими проблемами; может наступить смерть. Меньше шансов на развитие гепарин-индуцированной  тромбоцитопении  у пациентов, получающих низкомолекулярный гепарин, который  меньше связывается с ПФ 4.

Следовательно, тип II гепарин-индуцированной  тромбоцитопении  является редким, тяжелым, даже фатальным  осложнением терапии гепарином. 

Как диагностировать гепарин-индуцированную  тромбоцитопению

 Диагноз гепарин-индуцированная тромбоцитопения  требует:

  •  тромбоцитопению с историей терапии гепарином в течение последних пяти дней;
  • исключение других причин тромбоцитопении;
  • восстановление количества тромбоцитов после прекращения терапии гепарином;
  • характерные лабораторные данные.

 Лабораторные особенности  типа I гепарин-индуцированной  тромбоцитопении?  

  •  От легкой до умеренной тромбоцитопения . Однако  лабораторных тестов   для типа  I гепарин-индуцированной  тромбоцитопении  нет.

Лабораторные особенности  типа II гепарин-индуцированной  тромбоцитопении?  

  • Удлинены протромбиновое время (ПТВ ) и
  • активированное  частичное тромбопластипновое время (АЧТВ),
  •  количество тромбоцитов снижается до<150 000 х 109 / л.
  • В мазке периферической крови  видны частые фрагментированные эритроциты. Гепарин-зависимые антитела
  • могут быть обнаружены с помощью тестов активации тромбоцитов (исследование агрегации тромбоцитов, анализ высвобождения серотонина)
  •  или специфическими анализами  на наличие антител к комплексу  гепарин-ПФ 4 (ИФА, проточная цитометрия).

Более доступным методом выявления антител к комплексу ПФ 4-гепарин является  иммуноферментный анализ.  Анализ выполняется по крайней мере  два раза в неделю во время дневной смены. Анализ не доступен  ночью или в выходные дни или праздники.ИФА для гепарин-индуцированной  тромбоцитопении  II не вполне надежен. Ложноположительные или ложноотрицательные результаты составляют у около 15% обследуемых пациентов.При клиническом подозрении  на гепарин-индуцированную  тромбоцитопениюдолжно быть прекращено использование всех форм гепарина и  начата терапия альтернативными антикоагулянтами. Ожидание лабораторных подтверждений диагноза  связано с  высоким риском тромбоэмболических осложнений.