Иммунология и биохимия

Эндогенные антиоксиданты

Активные формы кислорода, такие супероксид радикал и перекись водорода, постоянно образуются в живых организмах в результате нормального клеточного метаболизма. При низкой и умеренной концентрации они функционируют в физиологических процессах клетки, но при высоких уровнях окисляют и модифицируют клеточные компоненты, такие как липиды, белки и ДНК. Защита клеточных структур от АФК обеспечивается эндогенными антиоксидантами. 

Антиоксиданты - средства "против окисления». Все активные формы кислород имеют на своих орбитах неспаренный электрон и атакуют клетки, пытаясь отнять второй электрон. Антиоксиданты готовы отдать свои собственные электроны свободным радикалам. Когда свободный радикал приобретает электрон от антиоксиданта, он больше не нуждается в атаке клетки и не инициирует цепные реакции окисления. Антиоксидант, пожертвовавший электрон, становится свободным радикалом. Но эндогенные антиоксиданты в этом состоянии не являются вредными, потому что они имеют возможность изменять размещение электронов, не становясь реактивными. Тело человека располагает сложной системой эндогенной антиоксидантной защиты. Эндогенные антиоксиданты синтезируются в организме, другие поступают с пищей, такой как фрукты, овощи, орехи, семена, мясо и масло – экзогенные антиоксиданты. Эндогенные антиоксиданты действуют по-разному в разных тканях, клетках и в субклеточных отсеках, сводя к минимуму вредное действия таких АФК как супероксид радикал (O2• -) или гидроксил радикал ( ОН).

В то же время в клетках всегда остается некоторое количество АФК, которые выполняют полезные функции. Поскольку не все АФК удаляются, некоторые окислительное повреждение неизбежно. Поврежденные молекулы ремонтируются или заменяются. Особенно важен ремонт ДНК. Для этого в клетках имеется несколько ферментов, которые удаляют окисленные компоненты ДНК ( азотистые основания). Неудачи ремонта ДНК при наследственных дефектах ферментов репарации или менее эффективном ремонте при старении могут внести свой вклад в развитие нескольких заболеваний, особенно рака.

Эндогенный контроль уровня супероксид радикала 

Так как супероксид (О2•-) является основной АФК, который образуется прежде всего в митохондриях, то его обезвреживание имеет первостепенное значение для клетки. Фермент супероксиддисмутаза ( СОД) - эндогенный антиоксидант - катализирует его преобразование в воду. 

В тканях СОД представлена тремя изоферментами, отличающихся металлом в активном центре: CuZn-СОД, Mn-СОД, и EC-СОД. Mn-CОД локализована в матриксе митохондрий и играет ключевую роль как эндогенный антиоксидант в их защите. Дефекты в активности митохондриальной MnSOD у животных вызывают серьезные повреждения митохондрий и раннюю смерть. EC-SOD находится во внеклеточном матриксе, особенно там, где содержится большое количество коллагеновых волокон и вокруг сосудов; CuZn-СОД – цитоплазматический фермент. CuZn-СОД и Мn-СОД действуют как свободные мусорщики супероксидных радикалов; EC-SOD связана с компонентами внеклеточного матрикса.

Эндогенный контроль уровня перекиси водорода 

Перекись водорода - активная форма кислорода, которая образуется в тканях в нескольких реакциях. При избытке удаляется эндогенными ферментами каталазой, семейством глутатион пероксидаз и пероксиредоксинов. Наиболее важными эндогенными антиоксидантами при удалении перекиси являются вездесущие пероксиредоксины. Снижение активности пероксиредоксинов позволяет накапливать Н202 при передаче сигналов, а при окончании сигнализации быстро снижать ее уровень до нормы. 

Глутатион как эндогенный антиоксидант

Клетки животных богаты трипептидом глутатионом(GSH). Он действует как кофактор для нескольких ферментов, в том числе глутатион пероксидазы, которая помогает снизить уровень Н202, а также глутатион трансферазы, которая работает наряду цитохромом Р450 при преобразовании ксенобиотиков в безопасные продукты. Глутатион может непосредственно восстановить гидроксил радикал ОН• и помогает поддерживать в клетке окислительно-восстановительный баланс. Низкие уровни цистеина в рационе могут привести к снижению синтеза GSH.

Роль железа в антиоксидантной защите 

Молекула железа, как и кислорода - двуликий Янус. Железо необходимо каталазе, цитохрому Р450, гемоглобину для транспорта кислорода, системе цитохромов в цепи переноса электронов в митохондриях, но потенциально опасно, поскольку может катализировать свободно-радикальные реакции, такие как реакция Фентона (образование гидроксил радикала). В результате, человеческий организм тщательно связывает железо и сохраняет как можно более низким уровень свободного иона. Железо, адсорбированное из пищи, переносится из кишечника в органы, которым оно необходимо, с помощью белка плазмы трансферрина. Железопотребляющие клетки освобождают его из трансферрина, а остаток связывают с помощью ферритина. Ни трансферрин, ни ферритин не способны к разложению перекиси до гидроксил радикала.

Перегрузка организма железом вызывает такие заболевания как гемахроматоз и талассемия. Не достаточно секвестрированные ионы железа и железо-зависимые свободно-радикальные процессы вызывают повреждение тканей. Медь также имеет важное значение в организме человека, и аналогичным образом тщательно связывается, чтобы ограничить ее проокислительную активность. Тяжелые последствия потери MnSOD отражают токсическую роль супероксид радикала. Почему? Многие митохонриальные белки содержат железо, супероксид радикал может реагировать с некоторыми из них, с освобождением железа из белков. Это инактивирует белки и вдобавок, освобождаемое железо реагирует с супероксид радикалом с образованием гидроксил радикала. 

Регуляция уровней эндогенных антиоксидантов

При воздействии более высоких чем обычно уровней АФК, клетки часто отвечают повышением уровня своей антиоксидантной защиты, особенно MnSOD. Например, провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) могут увеличить образование АФК в клетках, но обычно также растет и активность эндогенного антиоксиданта MnSOD, так что баланс антиоксиданты/ АФК поддерживается. Или, пероксиды липидов могут превращаться в альдегиды, такие как гидроксиноненал (гидроксиноненал, HNE). Гидроксиноненал может привести к повреждению ДНК и белков, но может выполнить и антиоксидантную защиту - гидроксиноненал действует на белок цитоплазмы, известный как Nrf2 и активирует его. Активация Nrf2 приводит к увеличению в клетке уровня эндогенных антиоксидантов глутатиона (GSH), ферментов глутатион S-трансферазы, глутатионпероксидазы, пероксиредоксинов и других защитных систем. Глутатион может связывать гидроксиноненал и безопасно удалять его. Несколько диетических компонентов, такие как сульфорафан, олтипраз, п-фенэтил изоцианата и куркумин также могут привести к активации Nrf2. По иронии судьбы прооксиданты и диетические ксенобиотики с помощью Nrf2 могут повысить уровень обороны и защитить от больших повреждений. 

Благотворное влияние физических упражнений.

Умеренные упражнения повышают потребления 02 и образование АФК в скелетных мышцах. Некоторые из этих АФК действуют на Nrf2 и повышают антиоксидантную защиту, что приводит к возможности увеличения физической нагрузки. Однако, если упражнения слишком напряженные, чрезмерное производство АФК может сделать больше вреда, чем пользы, вызвать повреждение мышц.