Иммунология и биохимия

Коагуляция крови

Кровь имеет два замечательных свойства: оставаться жидкой в кровеносных сосудах и коагулировать, свертываться при повреждении сосудов. Оба свойства имеют важное значение  для нормальной жизни. Кровь содержит вещества или факторы, которые способствуют свертыванию (прокоагулянты) и факторы, предупреждающие свертывание антикоагулянты. Оптимальный баланс противоположно действующих факторов коагуляции имеет важное значение в жизнеобеспечении. Свертывание крови по сути - образование нерастворимого белка фибрина из растворимого белка плазмы фибриногена.

Постоянная гемостатическая пробка, тромб как результат коагуляции, формируется при образовании тромбина в процессе активации каскада свертывания крови. Тромбин играет определяющую роль в возникновении, росте и локализации тромба. Он вызывает необратимую агрегацию тромбоцитов путем отложение фибрина на тромбоцитарных агрегатах в месте сосудистой травмы. Фибрино-тромбоцитарная сеточка является морфологическим барьером, который предотвращает вытекание крови из сосуда и инициирует процесс репарации ткани. 

Компоненты коагуляции или свертывания крови

При повреждении крупных кровеносных сосудов остановка кровотечения осуществляется активацией коагуляцяции или свертывания крови. В реакциях коагуляции принимают участие проферменты, кофакторы, фосфолипиды, ионы кальция. Большинство белков, участвующих в коагуляции, являются проферментами (обозначаются римскими цифрами). Их активация осуществляется с использованием принципов молекулярной машины путем ограниченного протеолиза в составе комплексов, включающих фосфолипиды (матрица), профермент, кофактор и фермент, ионы Са2+. В таблице отражены компоненты системы коагуляции, свертывания крови.

Фактор, номер или название

Синоним

Значение

Плазменные факторы коагуляции

I 

Фибриноген

Предшественник фибрина

II

Протромбин

Предшественника тромбина в коагуляции, который конвертирует фибриноген в фибрин, активирует факторы V, VIII, XI и XIII, связывается с тромбомодулином для активации протеина С

Витамин К-зависимый 

V

Проакцелерин

Активируется в фактор Va - кофактор фермента Ха  в коаггуляции, который в комплексе Xa/Va/фосфолипидный комплекс конвертирует протромбин в тромбин

Присутствует в α гранулах в тромбоцитах.

В системе коагуляции фактор Va инактивируется активированным протеином С в комплексе с белком S.

Витамин K-зависимый

VII

Проконвертин

При коагуляции связывается с тканевым фактором и конвертируется в активную форму. Комплекс VIIa/тканевый фактор активирует IX и X факторы.

Эндопептидаза с остатками GLA .Витамин K-зависимый

VIII

Антигемофильный глобулин

В активной форме VIIIa  в коагуляции выполняет роль кофактора фермента IXa. Комплекс IXa/VIIIa/фосфолипиды активирует фактор X.

Фактор VIIIa инактивируется активированным протеином С в комплексе с белком S (как фактор Va).

Это большой белок кофактор коагуляции (как  и фактор V)

Циркулирует в плазме связанным с мультимером фактором Виллебранда

IX

Кристмас фактор, антигемофильный фактор В, плазменный компонент тромбопластина (PTC)

Активная форма фактора IXa, как фермент при коагуляции он включается в комплекс IXa/VIIIa/фосфолипид, активирующий фактор X.

Витамин К-зависимый

X

фактор Стюарт-Прауэра

Активная форма фактора Xa, который является ферментом , в составе комплекса Xa/Va/фосфолипид  в системе свертывания расщепляет протромбин до тромбина.

Витамин К-зависимый

XI

Плазменный предшественник тромбопластина

Активная форма фактора XIa, который  при коагуляции активирует фактор IX, в реакции требуются ионы Са2+

Прекалликреин

фактор Флетчера

При коагуляции активируется фактором XIIа в калликреин.

Как фермент калликреин  в при коагуляции катализирует дальнейшую активацию фактора XII в фактор XIIa.

Циркулирует как биомолекулярный комплекс с ВМК

Высокомолекулярный кининоген (ВМК)

Фактор Фицджеральда-Фложе

Циркулирует как биомолекулярный комплекс с прекалликреином

Кофактор контактной активации коагуляции,  Co-фактор активации калликреина и активации фактора XII, необходимый кофактор XIIa в активации XI, предшественник брадикинина (мощный сосудорасширяющий фактор и индуктор сокращения гладких мышц

XII

Фактор Хагемана

При коагуляции активируется на контактной поверхности в фактор XIIa, активируют прекалликреин и фактор XI в калликреин и фактор XIа – in vitro триггеры, внутреннего пути свертывания крови

XIII

Фибрин стабилизирующий фактор (фибриназа)

При активации тромбином, катализирует образование пептидных связей между соседними мономерами фибрина, что способствует укреплению и стабилизации фибринового сгустка при коагуляции

Протеин C

 

При коагуляции активируется тромбином, связанным с тромбомодулином, в присутствии белка S и фосфолипидов как кофакторов, расщепляет VIIIa и Va, препятствуя, таким образом, образованию тромбина.

Витамин К-зависимый

Протеин S

 

Циркулирует в плазме в качестве свободного белка S и как белка S, связанного с C4b – белка системы комплемента.

Функционирует в свободной форме и в качестве кофактора для активированного протеина C.

Витамин К-зависимый

Протеин Z

 

Не обладает ферментативной активностью, структурно связан с карбоксиглутаматными остатками нескольких сериновых протеаз каскада свертывания: факторы VII, IX и X (которые требуют витамин К).

По-видимому, основная роль белка Z – деградация фактора Ха. Белок Z связывает ингибитор протеазы Ха фактора.

Данные о роли в гемостазе противоречивы.

Фосфолипиды

Тканевый фактор

Тканевый тромбопластин

Липопротеин, который конститутивно присутствует на мембране клеток определенных тканей, в том числе периваскулярных фибробластов, клетках граничного эпителия (например, в эпителиальных клетках кожи, амниона, ЖКТ, МПТ, а также глиальных клетках нервной системы).

При патологических состояниях может экспрессироваться на активированных моноцитах и макрофагах и активированном эндотелии сосудов

Присутствует на некоторых опухолевых клетках

Связывает фактор VIIa, который инициирует внешний путь коагуляции.

Фосфолипиды в системе коагуляции

 

Кислые фосфолипиды (в первую очередь фосфатидил серин), представленные на поверхности активированных тромбоцитов и других клеток тканей.

При коагуляции являются составной частью комплексов IXa/VIIIa/фосфолипид – активатор фактора X и Xa/Va/фосфолипид – активатор  протромбина.

Функционируют как липидная часть тканевого тромбопластина.

Тромбомодулин (ТМ)

 

Является поверхностным белком эндотелиальных клеток,  при коагуляции связывает тромбин; в комплексе с ТМ тромбин теряет активность, но связывается с протеином С и активирует его.


Схема внешнего и внутреннего пути  свертывания кровиКлючевая реакция коагуляции крови - превращение растворимого фибриногена в нерастворимые нити фибрина ферментом тромбином - активным вторым фактором коагуляции. Активация Х фактора осуществляется двумя путями - внешним и внутренним (риc. справа). Внешний путь инициируется связыванием FVII c TF. Это приводит к аутоактивации FVII (FVIIa). Активация этого пути, в конечном счете, приводит к образованию тромбина, который активирует FXI на поверхности тромбоцитов. Тогда FXIa запускает внутренний путь, усиливая генерацию тромбина и образование фибрина. 

Связь системы коагуляции крови (вторичного гемостаза) с системой физиологических ингибиторов свертывания крови и фибринолиза отражена на схеме:

Схема гемостаза как  баланса системы свертывания, фибринолиза и системы физиологических антикоагулянтов