Иммунология и биохимия

Иммунная медикаментозная тромбоцитопения

 Тромбоцитопения - состояние, характеризующееся снижением количества тромбоцитов в крови ниже 150·109/л. Тромбоцитопения  сопровождается повышенной кровоточивостью и проблемами с остановкой кровотечений. 

Тромбоцитопения  может сопровождать практически любое гематологическое заболевание. Основные причины тромбоцитопении: нарушение продукции тромбоцитов и/или повышенное разрушение тромбоцитов. Наиболее часто встречается аутоиммунная тромбоцитопения. Идиопатическими называются тромбоцитопении, причина возникновения которых не установлена. Среди возможных причин особо выделяют эпидемиологические и инфекционные: ВИЧ, гепатиты, осложнения герпес вирусной инфекции, инфекционный мононуклеоз, простудные заболевания, грипп; вызванные экзогенными факторами, в том числе медикаментами.

Тромбоцитопения  проявляется самопроизвольным  появлением  синяков на конечностях и на теле, заметным удлинением времени кровотечений. Учащением носовых кровотечений и появлением кровотечений из слизистых рта.  Результаты клинического анализа крови показывают  содержание тромбоцитов от 0 до 50·109 клеток/л при норме 150 — 320·109Титр  антител к тромбоцитам может превышать  границы нормы  в 200 раз.  Пациенты подлежат  госпитализации при содержании тромбоцитов  ниже 20·109/л. Амбулаторное лечение допустимо  при  уровне тромбоцитов от  20 до 50 х109/л. По некоторым данным безопасной границей  является  30 х109/л.  Общее состояние, как правило,  не вызывает у больного особых отрицательных ощущений,   поэтому  это обманчивое благополучное, так как чревато внутренними кровотечениями в любых органах, а также кровоизлиянием в мозг. Категорически противопоказаны любые физические нагрузки;  необходимо ограничение любой физической  активности вообще.

Различаю три вида отдельных медикаментозных тромбоцитопений

  • Иммунная медикаментозная тромобоцитопения  развивается внезапно, резко снижается количество тромбоцитов спустя несколько дней после приема определенных препаратов, которые  использовались ранее.
  • Иммунная медикаментозная тромобоцитопения развивается  внезапно и резко  тотчас после приема определенных препаратов в первый раз.
  • Вариант иммунной медикаментозной тромобоцитопении - индуцированная гепарином тромбоцитопения и тромбоз спустя неделю после начала приема гепарина.

Эти три иммунные медикаментозные тромбоцитопении значительно отличаются друг от друга  по по патогенезу, тяжести тромбоцитопении, клиническим проявлениям, диагностическим лабораторным тестам и лечению.

Классическая  иммунная медикаментозная тромбоцитопения обусловлена антителами, которые связывают не только лекарство, но и комплексы лекарства и его метаболита  с гликопротеинами тромбоцитов, как правило, гликопротеина IIb / IIIa (рецептор фибриногена), гликопротеина Ib / IX (рецептор фактора фон Виллебранда) или обоих. Покрытые антителами тромбоциты удаляются из кровотока макрофагами мононуклеарно-фагоцитарной системы, которые распознают  «хвосты»  (Fcγ) медикаментознозависимых антител. На поверхности тромбоцитов  имеются тысячи молекул гликопротеинов  IIb / IIIa и Ib / IX, с каждым из них  могут связаться  антиген специфические антитела. Такие тромбоциты, помеченные как чужое, удаляются из кровотока  моноцито-макрофагальной системой  селезенки и  у  85 –  90% пациентов могут привести к тяжелой тромбоцитопении (тромбоцитов меньше 20 000 мм3). При этом типе медикаментозной тромбоцитопении лекарство или его метаболит связывается с рецепторами кликопротеинами тромбоцитов и изменяют их конформацию, формируя эпитоп, который распознаётся иммунной системой. Достаточное для проявления реакции количество антигенспецифических антител образуется примерно через неделю. Параллельно формирутюся клетки памяти на  препарат, которые  при повторной встрече с препаратом уже через 2-3 дня  синтезируют антигенспецифичесие IgG.

Тромбоцитопении, развивающиеся   тот час после введения антикоагулянтов в первый раз, реализуются через естественные антитела.

Полезное клинические правило:  медикаментозную иммунную тромбоцитопению характеризует тяжелая тромбоцитопения; тромбоцитопения будет вряд ли медикаментозный, если она не тяжелая. Одним из исключений медикаментозной иммунной тромбоцитопения является тромбоцитопения, вызванная  карбимазолом: в этом случае, умеренная степень тромбоцитопении (среднее количество тромбоцитов более 20000 мм3) можно объяснить тем, что препарат образует комплекс с менее обильными гликопротеинами  тромбоцитов  -  молекулами  адгезии 1 к эндотелиальным клеткам.  Другим исключением из этого правила является  гепарин-индуцированная тромбоцитопения. 

 Иммунную  тромбоцитопению вызывают лишь около трех десятков препаратов. Эти лекарственные реакции редки, наблюдаются  у отдельных пациентов из тысячи

Иммунные тромбоцитопении, связанные с антагонистами  - связываются с рецепторами и снижают активность тромбоцитов –  гликопротеина IIb / IIIa обычно проявляется в течение часа после приема препарата, хотя большинство пациентов не имеют анамнезе приема препаратов  антагонистов к гликопротеину IIb / IIIa. В случаях  с эптифибатидом и тирофибаном объяснение этого парадокса в том, что естественные антитела против гликопротеина IIb / IIIa  связываются  со структурой  гликопротеин-препарат  и метят тромбоциты как чужое. Антитела,  индуцированные  при первом приеме препаратов,  в случае повторного приема инициируют  тромбоцитопению с быстрым началом.

В случае абциксимаба, который необратимо связывается с тромбоцитами, тромбоцитопения может проявиться даже через неделю после начального кратковременного воздействия препарата. Переливание тромбоцитов может поднять уровень тромбоцитов в случае тромбоцитопении,  вызванной абциксимабом, но, как правило, менее полезна с тромбоцитопенией,  вызванной эптифибатидом или тирофибаном. У некоторых пациентов тромбоцитопения после введения гликопротеина IIb / IIIa антагонистов,  связана с прилипанием тромбоцитов к пробирке, вызванным естественными ЭДТА-зависимыми антителами, в таких случаях тромбоцитопения  является ложной и не требует лечения.

Гепарин-индуцированная  тромбоцитопения  является иным антителоопосредуемым синдромом.  Степень тромбоцитопении обычно умеренная;  у 85 до 90% пациентов число тромбоцитов выше 20000 на мм3. Тромбоцитопения обусловлена гепарин-зависимыми антителами  IgG. Индукцию синтеза этих антител вызывает комплекс  тромбоцитарный фактор 4 – гепарин. Тромбоцитарный фактор 4 содержится в альфа-гранулах тромбоцитов и освобождается при активации тромбоцитов (это сигнальная молекула, цитокин).   Экзогенный гепарин, тот который вводят пациенту, -  полисахарид  связывает n-ое  количество молекул  пластичного фактора 4. Иммунная система   распознаёт как чужое  структуру (эпитоп)   этого комплекса и отвечает образованием специфических к комплексу антител. Специфические IgG антитела связываются с полимолекулярными комплексами гепарин-пластиночный фактор 4 концами, распознающими антиген - (F(ab)2, Fcγ – концы антител в составе комплексов   связываются FcγIIa рецептором на поверхности тромбоцитов. Связывание комплекса пластиточный фактор 4- гепарин-антитела с тромбоцитами вызывает активацию тромбоцитов и освобождение содержимого гранул  тромбоцитов - прокоагулянтов. Освобожденные из  активированных тромбоцитов молекулы активируют пути образования тромбина и инициируют процесс тромбообразования.   Инициация процесса тромбообразования  при гепарин-ассоциированной иммунной тромбоцитопении  проявляется венозной тромбоэмболией (наиболее частое осложнение), артериальным тромбоз ом (конечности и церебральные артерии), геморрагическим некрозом надпочечников (из-за тромбоза  вен надпочечников), некротическим поражением кожи в местах инъекции гепарина, анафилактоидными реакциями после внутривенного болюсного введения гепарина,  может  развиться ДВС.

Остановка терапии гепарином не предотвращает последующий  тромбоз; требуется ингибирование тромбина или его  образования быстродействующими негепариновыми антикоагулянтами.   Варфарин ( антикоагулянт непрямого действия) существенно увеличивает риск тромбоза микрососудов (развитие венозной гангрены конечностей и некроз кожи), поэтому противопоказан во время острой фазы тромбоцитопении.

Патогенные антитела появляются в крови лишь спустя какое-то время (5-7 дней),  это означает, что быстрое начало тромбоцитопении в начале терапии гепарином происходит только у пациентов, которые уже сталкивались с гепарином в течение предыдущих нескольких недель или более.  Иногда, тромбоцитопения и тромбоз начинаются через неделю или две после того, как  терапия  гепарином была остановлена ("отсроченная" гепарин-индуцированной тромбоцитопения). В отличие от пурпуры, обусловленной  медикаментами, которые лишь  в редких случаях имеют долгосрочные последствия, гепарин-индуцированная тромбоцитопения часто ассоциируется с долгосрочными  возможными тромбозами.

Лабораторное обнаружение  антител, специфичным к лекарственным препаратам, может иметь неоценимое значение.  При  классическом синдроме иммунной тромбоцитопении, тест связывания  антител сыворотки пациента  с  гликопротеинами тромбоцитов донора обладает высокой специфичностью, но только умеренной чувствительностью, возможно потому, что соответствующие метаболиты препарата не могут  присутствовать в тест системе. В отличие от этого, при тромбоцитопении, связанной с антагонистами  гликопротеинов IIb / IIIa или гепарином, задача состоит в том, чтобы отличить непатогенные антитела от патогенных. Тесты на выявление антител,  индуцированных гепарином, обладают высокой чувствительностью,  но лишь умеренной специфичностью (особенно при  применении иммуноферментного анализа на антитела к комплексу пластиночный фактор 4- гепарин) . Это потому, что гепарин часто индуцирует образование гепарин-зависимых антитела, но только некоторые из них имеют биологические свойства, необходимые для активации тромбоцитов и таким образом проявлять свои патогенный потенциал.

ИС, заболевания

  • Вирус иммунодефицита человека в алгоритме тестирования взрослых и подростков
  • Поиск по сайту