Иммунология и биохимия

Детская розацеа. Этиология, молекулярные основы, терапия

Розацеа (Рц) - хроническое заболевание кожи, характеризующее  гиперемией, эритемой, телеангиэктазией, папулами и пустулами в центральной области лица.  Розацеа  чаще всего затрагивает женщин среднего возраста (возрастной диапазон,30-50 лет) .   Среди детей Рц встречается редко, особенно до полового созревания.  Существует 3 подтипа детской  Рц: сосу Дистая, папулопустулёзная  и глазная. Только фиматозная Рц наблюдается у взрослого населения.  

Этиология детской розацеа 

Схема факторов, определяющих молекулярные механизмы развития розацеа у детей и взрослыхИзвестно, что  молекулярным механизмам Рц способствуют многочисленные факторы. Схематический вид   этих факторов отражен на рис.1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5037831/). Среди них в патофизиологию Рц прежде всего вовлекаются нарушения во врожденной иммунной системе и нейрососу Дистая дисрегуляция. Кожа - важный орган врожденного иммунитета. В дополнение к её роли как физического барьера кожа располагает различными факторами, включая антимикробные пептиды (AMP) и рецепторы распознавания образов (PRR). Сообщается об измененной врожденной иммунной системе у пациентов с розацеа. Кроме того, выявлены возможные нарушения адаптивного иммунитета при Рц, что может способствовать дальнейшим воспалительным реакциям при этой патологии Недавние достижения в   понимании этиологии Рц также включают предрасполагающие факторы, такие как генетическая восприимчивость, а также ее потенциальная связь с другими хроническими заболеваниями. Кроме того, различные факторы запуска (триггеры), включая колонизацию демодекса, микробные раздражители, ультрафиолетовое (УФ) излучение, тепло и стресс, считаются связанными с инициированием или обострением Рц.

Варианты лечения розацеа

При лечении Рц у детей используются те же схемы, что и у взрослых -       многочисленные методы, хотя  первый шаг  в снятии симптомов -  это предотвращение известных факторов запуска. Среди различных вариантов лечения определение оптимальных методов  зависит от клинической тяжести пациента и основного механизма действия каждого препарата. Ниже   представлены различные варианты лечения розацеи на основе ее основных патогенных мишеней и предполагаемых молекулярных механизмов ((https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5037831/).

Лечение розацеа на основе предполагаемых  молекулярных механизмов заболевания

 Контроль воспаления

  • Доксициклин хорошо известен как эффективное лечение Рц. Доксициклин ингибирует продукцию и активность MMP-9 (матриксная металлопротеиназа-9). Было показано, что доксициклин также оказывает косвенное ингибирование активации KLK (калликреина-5). Кроме того, было установлено, что доксициклин ингибирует активность NO-синтазы, связанную с вазодилатацией, что может объяснить его противовоспалительные свойства при Рц. В частности, у пациентов, получавших суб-антимикробную дозу доксициклина, наблюдалось снижение количества воспалительных поражений и показателей эритемы. Кроме того, у пациентов с Рц суб-антимикробная доза доксициклина снижает выделение воспалительных цитокинов и снижает регуляцию продукции активных форм кислорода (АФК)более эффективно, чем более высокая, антимикробная доза.
  • Метронидазол.  Местные эффекты   метронидазола при Рц, еще одного известного антибиотика, также связаны с его противовоспалительной активностью, а не с его противомикробной активностью. Метронидазол работает за счет сокращения генерации АФК и инактивации существующих АФК, что уменьшает выделение других провоспалительных цитокинов при Рц. Метронидазол  предотвращает дальнейшее повреждение тканей путем подавления высвобождения цитокинов из нейтрофилов. 
  • Азелаиновая кислота. Показано, что местно азелаиновая кислота ингибирует экспрессию KLK-5  в кератиноцитах.  После лечения азелаиновой кислотой у пациентов с Рц снижались экспрессия KLK-5 и мРНК кателицидина - факторов, связанных с основными патофизиологическими путями Рц. Показано, что азелаиновая кислота проявляет свои противовоспалительные свойства, ингибируя продукцию АФК и индуцированную ультрафиолетом  регуляцию воспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и TNF-α. 
  • Ретиноиды. Хотя ретиноиды не были одобрены для лечения Рц, было установлено, что низкий уровень изотретиноина оказывает глубокое влияние на папулопустулярную Рц.   Изотретиноин подавляет экспрессию TLR-2 и дополнительно регулирует TLR-2-опосредованные аномальные врожденные иммунные ответы при Рц. Кроме того, 13-цис-ретиноевая кислота приводит к атрофии сальных желез, что может способствовать уменьшению колонизации демодекса . 
  • Сульфацетамида натрия. Влияние сульфацетамида натрия на Рц также опосредуется через его противовоспалительные свойства, хотя точные основные патомеханизмы не были полностью выяснены. Кроме того, сочетание местного натрия сульфацетамида с серой приводило к уменьшению количества воспалительных поражений Рц. Поскольку сульфацетамид натрия проявляет антибактериальную активность, а сера оказывает  активность против клеща демодекс, ее использование может быть полезным для улучшения клинических проявлений Рц. 
  •  Ивермектин.Антипаразитарный агент ивермектин   уменьшает воспалительные папулы Рц, проявляя   противовоспалительные свойства, ингибируя путь NF-κB, который уменьшает образование провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и TNF-α. 
  • Ингибиторы  кальцинейрина. Противовоспалительные свойства ингибиторов кальцинейрина при местном лечении Рц, как считают,. основаны на   блокаде активации Т-клеток, что уменьшает дальнейшее высвобождение провоспалительных цитокинов при Рц. 
  • Кромолин натрия. Местный стабилизатор  тучных клеток кромолин натрия  предотвращает высвобождение медиаторов аллергических / воспалительных заболеваний,  и прежде всего связанного с кателицидином кожного воспаления.
  • Эпсилон-аминокапроновая кислота. Эпсилон-аминокапроновая кислота  -   местный  ингибитор сериновых протеаз (ММР) может быть полезной при лечении Рц, поскольку она ингибирует образование активного кателицидина LL-37 из его неактивной формы hCAL-18.  Ингибиторы сериновых протеаз считаются перспективной терапией при Рц. 
  • Лазер. Другим широко используемым методом лечения в розацеа является интенсивный импульсный свет. Предполагают, что механизмом действия лазера является ремоделирование кожной и сосу Дистой структуры кожного покрова. Облучение лазером    снижает уровень  мРНК TLR-2, KLK-5 и LL-37 - ключевых факторов в патогенезе Рц. 

 Контроль сосу Дистой дисрегуляции 

  • Бримонидин и оксиметазолин. Местные агонисты альфа-адренергических рецепторов  бримонидин и оксиметазолин действуют на гладкие мышцы поверхностного и глубокого сосу Дистого сплетения и опосредуют   сужение дермальных сосу Дов. Хотя агонисты альфа-адренергических рецепторов не влияют на капилляры, потому что они не содержат гладких мышц, их действие на кожные артериолы уменьшает эритему у пациентов с розацеа.
  • Карведилол. Использование в тяжелых рефрактерных случаях.системного антагониста β-адренергических рецепторов  карведилола (сужение мышц сосу Дистой системы дермы)  оказывает выраженное  положительное влияние на связанную с Рц эритему   
  • 585-нм импульсный лазер на красителе (PDL).Сосу Дистый лазер  широко использовался для лечения связанной с розацеа эритемы и телеангиэктазии. 

Молекулярные механизмы розацеа

Молекулярные механизмы розацеа

Выяснению патофизиологии Рц посвящено много исследований. Хотя генетическая предрасположенность к розацеа еще не широко изучена, очевидно,  тем не менее   какая-то генетическая ассоциация  очевидна, что в некоторой степени эквивалентно влиянию окружающей среды. Кроме того, различные факторы инициирующие розацна, такие как колонизация демодекса, микробные стимулы, УФ-излучение, тепло и стресс, участвуют в развитии или уху Дшении розацеа. Аномальное функционирование реакции TLR-2, KLK-5 и кателицидина или витамина D наряду с нарушением эпидермального барьера может способствовать дисрегуляции врожденного иммунитета и усилению воспалительного каскада при розацеа. Кроме того, Th1 и Th17 клеточные иммунные ответы могут влиять на адаптивный иммунитет пациентов с розацеа. Сосу Дистые изменения и нейромодуляторы, которые  приводят к воспалению, вазодилатации и ангиогенезу, также составляют сложную сеть факторов розацеа (рис. 3).

Представление предлагаемых механизмов   розацеа (рис.3). Предрасполагающие факторы связаны с нарушенными иммунными ответами и нервно-сосу Дистой дисрегуляцией. Среди триггерных факторов демодекс-колонизация непосредственно нарушает эпидермальный барьер. Демодекс и ультрафиолетовое излучение могут вызывать повышенную экспрессию TLR-2. TLR-2 регулирует высвобождение KLK-5, который разрушает эпидермальный барьер и активирует расщепление   hCAP-18 в LL-37. LL-37 стимулирует воспаление тканей, расширение сосу Дов и образование сосу Дов при розацеа. LL-37 также облегчает дегрануляцию тучных клеток, что дополнительно усиливает экспрессию  MMP-1, MMP-9 и IL-6. Кроме того, Th1 и Th17-опосредованные иммунные реакции влияют на воспаление при  розацеа. Кроме того, Erdr1 связан с повышением активности IL-18 и ангиогенеза. Тепло и стресс могут вызывать высвобождение различных нейромодуляторов, таких как PACAP, VIP, вещество P, CGRP и семейство TRP. При розацеа это вызывает нервно-сосу Дистую дисрегуляцию, которая приводит к воспалению, вазодилатации и ангиогенезу  Синие сплошные линии указывают на патофизиологические пути, связанные с розацеа. Пунктирные линии обозначают предложенные механизмы для запуска факторов и предрасполагающих факторов при розацеа. Стрелки вверх указывают на увеличение экспрессии определенного белка.

Аббревиатура: TLR =Toll-подобный рецептор; KLK-5 - калликреин-5; MMP - матриксная металлопротеиназа; PACAP - гипофизарный аденилатциклазу-активирующий полипептид; VIP - вазоактивный кишечный пептид; CGRP - пептид, связанный с геном кальцитонина; TRP - транзиторный рецепторный потенциал, VEGF- фактор роста эндотелия сосу Дов; FGF - фактор роста фибробластов; ROS -реактивные виды кислорода.

Точная причина розацеа остается неясной,   этиология розацеа кажется многофакторной.  

Поиск по сайту

Поиск