Иммунология и биохимия

Лечение болезни Крона у детей

Общий подход 

Общие цели лечения детей с болезнью Крона заключаются в следующем:

  • Достижение наилучших клинического, лабораторного и гистологического   контроля воспалительного заболевания с наименьшими побочными эффектами от лечения
  • Способствовать росту с адекватным питанием
  • Обеспечить нормальное функционирование (например, с точки зрения посещаемости школы и участия в мероприятиях)

За последние несколько лет лечение изменилось, что отражает появление новых препаратов, которые позволяют ориентироваться на конкретные места поражения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и конкретные цитокины.

Пошаговый подход

Пошаговое лечение болезни Крона у детейКак правило, терапия детей  с болезнью Крона проводится с учетом тяжести заболевания. (рис.1). Пациентов с легкой формой БК лечат препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-ASA), антибиотиками и питательной терапией. Если ответа нет или если заболевание более тяжелое, чем первоначально предполагалось, предпринимается попытка терапии кортикостероидами и иммуномодуляторами с 6-меркаптопурином (6-МП) или метотрексатом (МТХ). Наконец,на вершине пирамиды лечения. используются биологические и хирургические методы лечения. Некоторые данные у взрослых подтверждают целесообразность  раннее использование биологической терапии (т. е. подход сверху вниз).

Пациенты и их семьи часто используют альтернативные и бесплатные  методы терапии. Положительный положительный эффект наблюдался при использовании омега-3 жирных кислот, содержащихся в рыбьем жире. Некоторые преимущества в лечении могут дать пробиотики. 

ТАБЛИЦА 1- Лекарства, используемые для лечения воспалительных заболеваний кишечника

Класс лекарства

Показания

Комментарии к типичному использованию

Аминосалицилаты:

- Сульфасалазин

- Мезаламин

Мягкая и умеренная форма ЯК и БК толстого кишечника

Потенциальные побочные эффекты; сыпь, илеит из-а терминального сульфата   (редко синдром Стивенса-Джонсона),

головная боль, диарея, панкреатит

Кортикостероиды:

- Преднизон / преднизолон

- Метилпреднизолон натрия сукцинат (в/в)

- Будесонид

Вызвать ремиссию; не показано длительное  использование как поддерживающая терапия из-за серьезных побочных эффектов

Возрастающее использования будесонида (местного действияв качестве адъювантной терапии,исключить риск злоупотребления и подавление надпочечников.    Ремиссия без кортикостероидов является целью современной терапии ВЗК у детей

Иммуномодуляторы:

- Азатиоприн

- 6-меркаптопурин

- Метотрексат

Для поддержания безрецидиновой ремиссии

6-меркаптопурин  используется в терапии в течение ряда лет;   недавно появились сообщения  о его ассоциации с повышенным риском вторичных раков  

Использование метотрексата возрастало паралельно с 6-меркаптопурином; известный тератоген и может быть гепатотоксичным

Оба препарата, связанны  с иммуносупрессией, панкреатитом, гепатотоксичностью

Антибиотики:

- Метронидазол

- Ципрофлоксацин

- Рифаксимин

 

Спорно использование при комплексном поражении и / или тонкой кишки, так как страдает микробиом, но часто используются у пациентов с активным перианальными поражениями и  для постхирургической профилактики

Биологические агенты:

- Инфликсимаб

- Адалимумаб 

 Сертолизумаб        

- Натализумаб          - Ведолизумаб

«Спасательная» терапия тяжелой, кортикостероидной зависимости или рефрактерности  заболевания  к кортикостероидам Анти-TNF-агенты, считаются стандартом ухода, терапии первой линии при отдельных клинических формах

Инфликсимаб, адалимумаб и сертолизумаб являются анти-TNF- альфа.

Ведолизумаб является новым биологическим агентом, который блокирует альфа4бета7-интегрин.

Натализумамб является ингибитором альфа4-интегрина, связанного с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, положительных к JC вирусу

Другие агенты:

- Ингибиторы кальцинеурина (такролимус)

- Талидомид

- Пробиотики

- Lactobacillus GG

- Saccharomyces boulardii

«Спасательная» терапия для тяжелых, кортикостероидных заболеваний,или кортикостероид-рефрактерное заболевание.

 

 

Побочные эффекты при длительном применении. Талидомид является хорошо известным тератогеном. Представляется безопасным, но эффективность и роль остаются неясными

 Фармакологическая и диетотерапия  при легкой болезни Крона

5-Ацетилсалициловая кислота

При активной болезни Крона пероральные препараты 5-ASA   не оказывают клинически значимого эффекта и не превосходят плацебо  в поддержании ремиссии. Для лечения колита  5-ASA доступна в форме суппозиториев и клизм.

Антибиотики

Исследования показали полезность антибактериальной терапии при лечении болезни Крона. Метронидазол, а также комбинация метронидазола и ципрофлоксацина эффективны для лечения перианальной болезни и заболевания тонкой кишки и толстой кишки.

Пищевая терапия

Пищевая терапия является еще одним важным механизмом лечения заболевания, недоедания и нарушения роста при болезни Крона. У всех детей, получающих адекватное питание в сочетании с медицинской терапией  симптомов резко восстанавливается рост и вес.  Кроме того, было показано, что только энтеральное питание столь же эффективно, как и кортикостероиды для индукции ремиссии и может способствовать улучшению заживления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Поскольку у большинства пациентов наблюдается подавление аппетита, часто используются нозогастральные кормления (зонд) в течение ночи. Хотя точный механизм действия неизвестен, положительные эффекты этого подхода могут быть вызваны изменением кишечной флоры, уменьшением антигенной нагрузки и снижением уровней воспалительных цитокинов.

Кортикостероидная и иммуномодулирующая терапия при более тяжелой болезни Крона

Кортикостероиды

Кортикостероиды являются основой терапии обострений, поскольку они подавляют острое воспаление, тем самым обеспечивая быстрое симптоматическое облегчение. Системные кортикостероиды не показаны для поддерживающей терапии. Для лечения заболеваний поджелудочной железы и слепой кишки   и  подвздошной кишки  разработаны препараты с покрытием, растворимым в месте поражения; с этими препаратами снижаются системные эффекты.

 

 

Иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы использовались для индукции и поддержания долговременной ремиссии  стероид-зависимой или стероид-рефрактерной, умеренной и тяжелой  болезни Крона у детей.

  • 6-меркаптопурин (6-МП) и   азатиоприн, эффективны для индукции и поддержания ремиссии и снижения воздействия кортикостероидов  при болези Крона у детей. Часто требуется три месяца для достижения терапевтической эффективности. До начала терапии 6-меркаптопурином следует определить активность тиопурин метилтрансферазы (TPMT) для выявления пациентов, у которых этот фермент либо отсутствует, либо активностьего низкая. При низкой активности фермента в сыворотке пациента, принимающего  азотиоприн  повышается уровень  токсичного для клеток костного мозга метаболита 6-тиогуанинового нуклеотида, что увеличивает риск лейкопении. Измерение  (6-ТГ) полезно для оценки соответствия и корректировки терапии.
  • Метотрексат  эффективен в индуцировании и поддержании ремиссии при хронической болезни Крона у взрослых и, как было показано, эффективен и хорошо переносится для поддержания ремиссии у детей.  MTX проявляет более быстрое начало действия, чем 6-МП, и иногда предпочтительной является его  дозировка раз в неделю. Является ли   терапия таблетками столь же эффективной, как и парентеральное введение, неясно.

Биологическая терапия для нечувствительной болезни Крона

  • Инфликсимаб (Remicade), химерное моноклональное антитело к фактору некроза опухоли (TNF) -α, эффективен у пациентов с неадекватным ответом на традиционную терапию и у пациентов с фистулами  болезни Крона.  Препарт  одобрен для лечения   болезни Крона у детей. Текущая клиническая практика заключается в том, чтобы   инфликсимаб вводят  внутривенно (IV)  5 мг / кг через 0 недель, 2 недели и 6 недель, после чего поддерживали внутривенные инфузии каждые 8 недель.

Наиболее частыми побочными эффектами   инфликсимаба являются острые и отсроченные инфузионные реакции, связанные с образованием антител к инфликсимабу, которые встречаются у 16-39% детей. 

  • Адалимумаб (Humira), полностью гуманизированное антитело против TNF-α  одобрено   для детей в возрасте от 6 лет и старше с умеренно тяжелой болезнью Крона, у которых был неадекватный ответ на кортикостероиды или иммуномодуляторы (например, азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат). Адалимумаб также безопасный и эффективный заменитель для пациентов с аллергией на инфликсимаб и  для тех, у которых развиваются высокие титры  к инфликсимабу. Адалимумаб эффективен для индукции и поддержания ремиссии  при болезни Крона у детей и хорошо переносится детьми. Появились данные, что примерно половина детей с болезнью Крона на терапии адалимумабом достигают ремиссии в течение первого года терапии с разумным профилем безопасности

Препарат Адалимумаб уже одобрен для лечения умеренно тяжелой активной болезни Крона у взрослых.

Одна из проблем, связанных с использованием биологиченских препатов, заключается в том,  что у некоторых детей и подростков при лечении двойной терапией, состоящей из 6-MP или азатиоприна с ингибитором TNF-α,  возникает редкая печеночноселезеночная  Т-клеточная лимфома. Наряду с этим,терапия анти- TNF-α была связана с улучшением минеральной плотности трабекулярных костей и структуры коры, что свидетельствует о наличии возможности лечения костного дефицита.

Хирургическое лечение после неудачной медицинской терапии

Хирургия показана, когда  терапия препаратами терпит неудачу. Показания включают трудноизлечимое заболевание с нарушением роста, обструкцией или тяжелым стенозом, абсцессом, требующим дренажа, перианальными свищами, трудноизлечимым кровоизлиянием и перфорацией. Распространенным после резекциb является повторение заболевания на месте анастомоза. Хирургическое лечение болезни Крона, в отличие от язвенного колита, не является целебным.

Всемирный журнал гастроэнтерологии (World J Gastroenterol. 2017 Aug 14; 23(30): 5469–5485) отражает последние достижения в лечении детей с воспалительными заболеваниями кишечника (табл.2) 

Таблица 2  - Последние достижения в лечении детей с воспалительными заболеваниями кишечника

1. Патогенез ВЗК еще не до конца понят. Все имеющиеся в настоящее время методы лечения заболевания нацелены на    этапы комплексного воспалительного процесса. Конкретные цели при лечении детей с ВЗК - достижение удовлетворительного роста и состояния питания.

2. При лечении ВЗК у детей     чаще применяются уже используемые препараты, но они остаются нелицензированными и немаркированными у детей из-за отсутствия информации о возрасте, соответствующей дозировке, эффективности и безопасности.

3. Кортикостероиды могут использоваться для индуцирования ремиссии болезни Крона (при отсутствии энтерального питания) и являются терапией первой линии для индукции ремиссии при язвенном колите, особенно в случае отсутствия ответа на 5-ASA или с тяжелыми проявлениями.

4. 5-ASA используются для индукции и поддержания ремиссии п. Ори ЯК и не рекомендуются при БК, кроме как при послеоперационном поддержании ремиссии.

5. Тиопурины включают AZA и 6-МП и являются агентами, смягчающие стероиды. Они эффективны для поддержания ремиссии болезни у пациентов с БК и ЯК, а также в послеоперационной ремиссии на БК. Использование TPMT активности и измерений 6-TGN уровня помогает избежать почти четверти эпизодов миелосупрессии, а также следить за нарушениями дозировки, лекарственной устойчивости или рефрактерным состоянием.

6. Сообщается об увеличении среднего уровня крови 6-TGN у пациентов с 6-МП или AZA, принимающих совместно 5-ASA, по сравнению с пациентами, получающих только тиорпурин.

8. Метотрексат эффективен у 50% -80% детей, которые не отвечают или нетерпимы к тиопуринам. Препарат особенно подходит пациентам, у которых есть сопутствующий воспалительный артрит.

9. При БК анти-TNF-агенты используются для лечения умеренно-тяжелой болезни с непереносимостью обычной терапии или с неадекватным ответом и противопоказанием к обычной терапии, включая кортикостероиды и иммуномодуляторы, или непереносимость. Они также показаны детям с активной перианальной болезнью с фистулами. Терапевтический мониторинг инфликсимаба улучшил показатели ответа и все чаще используется в клинической практике в качестве инструмента для лечения его вторичной недостаточности.

10. Адалимумаб является полностью человеческим IgG1k моноклональным антителом, препарат назначают как вариант лечения у пациентов, которые потеряли ответ или не переносят инфликсимаб. Адалимумаб    позволяет достичь ремиссии 45% у детей не принимавших ранее анти-TNF-альфа и у почти у 2/3 пациентов устойчивых к   инфликсимабу.

11. Ведолизумаб является антиинтегиновой терапией, он ингибирует миграцию Т-лимфоцитов кишечника. Механизм действия Ведолизумаба ограничивается ЖКТ, снижает риск системной иммуносупрессии, инфекции и злокачественных опухолей. Клиническая частота ответа на ведолизумабом составляет 50% у пациентов с ЯК. Ведолизумаб одобрен для лечения БК и ЯК у взрослых, и у детей.

12. Талидомид - это иммуносупрессор, который   используется при лечении рефрактерных БК и ЯК. Индукция ремиссии достигается в 50% случаев и клиническом ответе в 70% случаев.

13. Лекарственные препараты, которые избирательно влияют на перемещение лимфоцитов (например, этролизумаб, озанимод), являются новыми вариантами лечения ЯК.

1

 

 

Поиск по сайту