Активные формы кислорода (АФК) и другие факторы киллинга бактерий нейтрофилами — полиморфноядерными лейкоцитами (ПЯЛ) и другими лейкоцитами, освобождаемые в очаге острого воспаления, разрушают не только возбудителей, но наносят ущерб окружающим их тканям. Вот почему их синтез в ПЯЛ активируется только при необходимости. В целом, однако, реакции острого воспаления полезны — как только агенты, инициировавшие его, уничтожены, воспаление стихает, биомолекулы, поврежденные активными формами кислорода, восстанавливаются или заменяются новыми, все приходит в норму.
При чрезмерной и/или длительной активации лейкоцитов их потенциал способен нанести серьёзный ущерб. При некоторых аутоиммунных заболеваниях иммунная система вырабатывает антитела против компонентов собственных тканей — аутоантитела. Обычно антитела генерируются только в ответ на чужеродные организмы и облегчают атаку нейтрофилов и других клеток иммунной системы. Это физиологическая задача антител в иммунитете. Однако когда аутоантитела связываются с тканями человека, они вызывают постоянное нападение на них лейкоцитов — формируют хроническое воспаление. Это плохо, и может привести к серьезным повреждениям, в которые вносят свой вклад АФК. Хроническое воспаление и сопровождающий его серьезный ущерб тканей активными формами кислорода являются частью многих заболеваний. Вот некоторые примеры.
Активные формы кислорода и рак — сложные отношения
Возможно, самым серьезным эффектом хронического воспаления является повышенный риск рака. Например, хроническое воспаление печени, часто вызваны вирусной инфекцией, которая противостоит атакам иммунной системы (например, гепатит C), повышает риск развития рака печени. Хронические воспалительные заболевания толстой кишки (язвенный колит, например) увеличивают риск рака толстой кишки. Сигаретный дым — богатый источник свободных радикалов; это одна из причин, почему курение предрасполагает к развитию рака. АФК, такие как гидроксил радикал (OH•) повреждают азотистые основания ДНК и образуют мутагены. При хронических воспалительных заболеваниях репарация поврежденных азотистых оснований не успевает восстановить их нормальный уровень, они включаются в состав ДНК и в результате вызывают мутацию, активацию онкогенов, а также инактивацию опухолевых супрессорных генов, таких как р53. АФК при хроническом воспалении могут способствовать патологической пролиферации, вызывая чрезмерную сигнализацию.
Один важный вопрос, учитывая роль активных форм кислорода в патогенезе рака, почему антиоксидантные добавки, как правило, неэффективны в замедлении развития рака у человека? Подробнее мы рассмотрим этот вопрос в статье «Окислительный стресс «.
Атеросклероз и слабоумие
Гепатит и воспалительные заболевания кишечника — примеры хронического воспаления высокого уровня. В последние годы стало понятно, что хронические воспаления более низкого уровня играют ключевую роль в возникновении повреждения тканей при многих заболеваниях, в том числе диабете и атеросклерозе. Атеросклероз можно охарактеризовать как хроническое воспаление низкого уровня стенки сосудов крови, повреждение ее активными формами кислорода, отложение ЛНП (липопротеины низкой плотности) в стенки сосудов. При болезни Альцгеймера (AD), скопления токсичных белков (бляшки и клубки) накапливаются в мозге и вызывают нейронную дисфункцию. Это ведет к нецелесообразной активации фагоцитов в мозге, в клетках микроглии. Обычно микроглия обеспечивает защиту и помощь нейронам, но хроническая и постоянная активация микроглии при болезни Альцгеймера усугубляет повреждение активными формами кислорода белков липидов, ДНК и РНК мозга. Остаётся не ясным, почему антиоксиданты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер, не эффективны при болезни Альцгеймера.
Ожирение
Ожирение — фактор риска для нескольких заболеваний, особенно метаболического синдрома и диабета типа 2. Риск этих заболеваний связан с увеличением окислительного повреждения активными формами кислорода биомолекул. Одной из причин считают белую жировую ткань, которую раньше считали инертным хранилищем триглицеридов. Оказалось, что белая жировая ткань активно секретирует провоспалительные цитокины, химические сигналы, которые могут вызвать воспаление и последующее образование активных форм кислорода. Если есть много жировой ткани, то следует ожидать и много провоспалительных цитокинов. Когда они поступают в циркуляцию, то способствуют воспалению и окислительному повреждению других тканей тела. Другими словами, ожирение может привести к хроническому низкоуровневому воспалению. Метаболический синдром и диабет тип 2, спровоцированные воспалением, утяжеляют течение воспаления.
Цитокины и активные формы кислорода
Воспаление сопровождается рядом метаболических изменений. Во-первых, увеличивается синтез цитокинов. Цитокины — термин, который охватывает широкий спектр молекул образующихся временно и влияющих на несколько типов клеток. Цитокины играют ключевую роль в нормальном росте и развитии, воспалении и ремоделировании тканей и ремонте после травмы (например, заживление ран). Некоторые цитокины способствуют воспалению (например, Интерлейкин-1 (ИЛ-1), Интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза-опухоли (ФНО-а); в то время как другие, уменьшают его (например, интерлейкин-10 (ИЛ-10)). Цитокины тесно связаны с активными формами кислорода, синтезом провоспалительных цитокинов нейтрофилами и несколькими другими типами клеток. Действие этих цитокинов на клетки, в свою очередь увеличивают образование в них активных форм кислорода. Противовоспалительный цитокин IL-10 проявляет тенденцию к снижению уровней активных форм кислорода.