Ангионевротический отек (АНО), диагностика, лечение

Ангионевротический отек (отек Квинке) — это отек глубоких слов кожи, подкожной или подслизистой ткани вследствие повышенной  проницаемости сосудов.  Острые эпизоды часто включают губу, глаза и лицо (см. рис.); однако ангионевротический отек (АНО)  может поражать и другие части тела, включая слизистую дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Отек гортани может быть опасным для жизни.

Признаки и симптомы

Ангионевротический отек может поражать   многие системы органов. Видимый отек проявляется при периферическом АНО. Он часто связан  с местным  ощущением жжения  и болью без выраженного зуда или местного  покраснения (эритемы). Наиболее часто встречающиеся области поражения :

  • Периферический отек: лицо и урогенитальная область (например, веки или губы, язык, руки, ноги, мошонка и т. д.)
  • Живот: боль в животе (иногда это может быть единственным симптомом проявления АНО)
  • Гортань: чувство стеснения, изменение голоса,   проблемы с дыханием (индикатор  возможного участия дыхательных путей), потенциально опасны  для жизни

Клиническая история

Существенной частью диагноза ангионевротического отека является клиническая история, при этом всегда  рассматривают  и определяют присутствие или отсутствие крапивницы. Когда АНО связан  с крапивницей, диагноз и подход к лечению будут определяться  проявлением крапивницы (Рис.2).  В этой статье  внимание сосредоточено  на случаях ангионевротического отека без крапивницы.

Важная клиническая информация должна включать следующее:
  • Семейная история и предшествующий личный опыт пациента с ангионевротическим отеком
  • Новая пища или лекарство,   любая связь их с наступлением АНО. Особого внимания требует   использование препаратов с более высоким риском возникновения АНО [например, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (берлиприл, эналаприл,   гипотензивные), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и антибиотики].
  • Потенциальные триггерные или обостряющие факторы
  • Имеющиеся заболевания

При остром и впервые появившемся отеке  возможна потенциальная связь с употреблением пищи или лекарства, укусами насекомых или других необычных воздействий. При хронических и рецидивирующих отеках следует искать потенциальные триггеры среди используемых лекарств и связанной с ними истории болезни в прошлом. Важна и основательная семейная история. Наследственный ангионевротический отек (НАО) типов I и II наследуется аутосомно-доминантным образом, хотя примерно 20-25% случаев являются результатом спонтанных мутаций.

Во время эпизодов отек  может возникать в подкожной клетчатке, стенке кишечника и гортани. Пациенты обычно описывают отек лица (например, веки, губы), языка, рук и ног;  могут быть затронуты и редко возникает отек мягкого нёба.

Ангионевротический отек может быть острым или хроническим, а каждый эпизод может длиться от нескольких часов до нескольких дней. Местное ощущение жжения и боли обычно без выраженного зуда или местной эритемы. Боль в животе происходит при поражении кишечника. Иногда это сопровождается тошнотой, рвотой и асцитом;   иногда боли в животе могут быть единственным симптомом АНО. Стеснение в горле, изменение голоса и затрудненное дыхание могут указывать на вовлечение дыхательных путей.

При НАО, идиопатическом АНО и вызванном лекарством  АНО,  эпизоды отеков  рецидивирующие, самоограничивающиеся, продолжаются в течение 1-7 дней и перемежаются с интервалами без  проявления болезни. Частота и тяжесть клинических симптомов сильно варьируются от пациента к пациенту и даже от эпизода к эпизоду у одного и того же больного.   

История может  помочь выявить триггеры атаки, такие как местная травма (например, стоматологическая процедура или тонзилэктомия) или стресс. Однако большинство эпизодов не имеют узнаваемого внешнего триггера. История приема лекарств может помочь идентифицировать использование ингибиторов АПФ или НПВП.

Диагностика

Обследование у пациентов с подозрением на ангионевротическим отеком включает следующее:

  • Дерматологические — область отека с или без покраснения кожи, часто с нечеткими границами; чаще всего поражаются лицо, конечности и гениталии
  • ЖКТ —    может быть вздутие живота и признаки непроходимости кишечника; могут возникать изменения в звуках кишечника и диффузной или локализованной болезненности; клиническая картина может напоминать картину острого живота, но АНО ЖКТ может протекать  и бессимптомно.
  • Верхние дыхательные пути — непосредственный осмотр язычка, языка; необходима ларингоскопия   для оценки участия гортани или голосовых связок;  документация  отека  с помощью описания врача, фотографий или обоих способов.
  • Тяжелые приступы АНО могут предвещать начало системной анафилаксии, первоначально характеризующейся  одышкой. Практически 50% случаев АНО возникают у пациентов с крапивницей.

 

Лабораторные исследования

Наиболее мягкие случаи АНО не требуют лабораторных исследований. Подозрительные аллергии на продукты питания, укусы насекомых, латекс и антибиотики можно скринировать и диагностировать. Значение скрининга  аэроаллергенов для пациентов с АНО ограничено, за исключением установления состояния аллергии.

Для АНО без крапивницы (особенно с рецидивирующими эпизодами) диагностические тесты должны включать исследования системы комплемента (Рис.2, 3):

  • Уровень C4 ( 4-й компонент системы комплемента)
  • Ингибитор C1-эстеразы (C1-INH) количественные и функциональные измерения
  • Уровень C1q.

Результаты исследования помогут установить или исключить ангионевротический отек, связанный с дефицитом C1-ингибитора, либо наследственным, либо приобретенным, осуществить дифференциальную диагностика  подтипов АНО без крапивницы.

В большинстве случаев скрининг-лабораторные исследования имеют ограниченную ценность. Для хронического или рецидивирующего АНО без четкого триггера клиницисты могут назначить следующие тесты:

  • Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой
  • Скорость оседание эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ)
  • Уровень D-димера
  • Анализ мочи
  • Комплексный метаболический профиль
  • Тестирование антинуклеарных антител (ANA)
  • Активность комлемена (Уровень CH50)
  • Исследования щитовидной железы, включая уровни тиреотропного гормона, свободного Т4 и аутоантител к щитовидной железе (антимикросомный и антитироглобулин), особенно у женщин или у пациентов с семейной историей заболевания щитовидной железы или другими аутоиммунными заболеваниями

Если результаты истории и физического осмотра указывают на конкретные проблемы, другие тесты, которые могут быть полезны, включают следующее:

  • Анализ стула на  паразиты
  • Хеликобактерии
  • Анализ на вирусы гепатита В и С
  • Ревматоидный фактор
  • Уровни криоглобулина
  • УЗИ или КТ, рентгенография.

Если первоначальные лабораторные анализы дают аномальные результаты или если подозревается заболевание, могут потребоваться дополнительные тесты. Вожно рассмотреть диагностику возможной скрытой инфекции.

Определение  сывороточных гистамин-высвобождающих факторов и оценка специфических аутоантител (анти-иммуноглобулиновый E [IgE] -рецептор и анти-IgE) выполняются некоторыми исследовательскими центрами. Эти тесты не одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.

Гистологические данные

Гистологические данные при ангионевротическом отеке неспецифичны. Значительное воспаление обычно отсутствует; морфология кожи обычно не повреждена. Инфильтрация эозинофилом не является общей чертой АНО (за исключением синдрома Глейха).

Тестирование аллергии

Диагноз IgE-опосредованного АНО обычно ставится на основе истории. Тем не менее, повторные кожные тесты или радиоаллергерсорбентные тесты  (RAST) для пищевых продуктов могут быть подтверждающими. Идентификация потенциальных триггеров является ключевым этапом успешного контроля АНО с или без крапивницы. Когда подозревается гиперчувствительность к пище или лекарствам, рекомендуется провести исследования на гиперчувствительность I типа.

Кожные тесты на пенициллин и местные анестетики имеют высокую чувствительность и специфичность. Кожные тесты для других препаратов имеют большую вариабельность; соответственно, для их толкования требуется больший опыт. Кожные тесты при диагностике АНО, связанного с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или ингибиторами АПФ бесполезны.

Визуализация

При подозрении на участие внутренних органов во время острых приступов  АНО могут быть выполнены следующие исследования:

  • Простая   рентгенография  живота
  • Ультрасонография брюшной полости
  • КТ живота — сканы могут проявлять сильный отек стенки кишечника
  • Рентгенография грудной клетки — рентгенография грудной клетки может выявить плевральный выпот
  • Рентгенография   мягких тканей  шеи -отек мягких тканей

 

Лечение ангионевротического отека

Клиницисты должны попытаться определить, а пациенты должны попытаться избежать таких триггеров, как:

  • Пищевые аллергии
  • Лекарства
  • Физические факторы (например, вибрации, холод, тепло или давление)
  • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
  • Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ)

Для пациентов, у которых есть АНО без крапивницы, клиницисты должны исключать наследственный ангионевротический отек, приобретенный дефицит ингибитора С1 эстеразы и ангиодистрому, вызванную ингибитором АПФ.

Лекарственные препараты

  • Основная цель  терапии ангионевротического отека  — уменьшить и предотвратить отек. Чрезвычайно важными целями так же являются снижение дискомфорта и минимизация осложнений.
  • Большинство препаратов, используемых при крапивнице и анафилаксии,  используются для многих типов АНО.
  • При гистамин  опосредованном АНО антигистаминные препараты второго поколения часто являются препаратами первой линии. Кортикостероиды могут использоваться в тяжелых случаях этой формы заболевания, но при амбулаторном лечении   следует избегать их для длительного использования
  • Антигистаминные препараты не работают у пациентов с ангионевротическим отеком,  вызванным брадикинином, а кортикостероиды имеют ограниченную или отсутствующую ценность при этом типе ангионевротического отека.
  • Для борьбы с опосредованным брадикинином АНО можно использовать свежезамороженную плазму, антифибринолитики, ингибитор C1-эстеразы (C1-INH), калбитор.
  • Ограниченные небольшие исследования противовоспалительных средств показали, что дапсон, сульфасалазин, гидроксихлорохин и колхицин обеспечивают клиническую пользу  пациентам с хронической крапивницей или АНО.  Эта группа лекарств связана с более высоким риском, чем антигистамины или антагонисты Н2 и антагонисты рецепторов лейкотриенов. Однако для тех, кто нуждается в кортикостероидах, выбор одного из этих препаратов может обеспечить лучший профиль побочных эффектов. Для каждого отдельного лекарства рекомендуется специальный контроль безопасности.

   Ангионевротические отеки, трудно поддающиеся лечению

  • Из множества опробованных  иммунодепресантов   при лечении антигистаминной хронической крапивницы или АНО  явная польза установлена для циклоспорина.  Однако проблемы   его побочных эффектов (которые могут перевесить пользу) по-прежнему представляют собой проблему для врачей и пациентов.
  • Внутривенный иммуноглобулин   эффективен для некоторых пациентов, которые не реагируют на антигистамины. Однако, доказательства его эффективности ограничены несколькими исследованиями,   соответствующая дозировка, интервал введения и продолжительность лечения не  установлены. В настоящее время использование внутривенного иммуноглобулина ограничено тщательно отобранной группой пациентов, которые не имеют адекватного ответа на лечение или не переносят альтернативное лечение.

Антигистаминные препараты  1-го поколения

Антигистамины (H1 и H2) обычно эффективны при крапивнице.  Однако, подавляющее большинство случаев ангионевротических отеков, особенно когда они не сопровождаются крапивницей, не адекватно реагируют на лечение антигистаминами.

Антагонисты гистамина первого поколения H1 (например, дифенгидрамин, гидроксизин, доксепин, хлорфенирамин и ципрогептадин) являются недорогими и эффективными в снижении зуда, но  они вызывают сонливость и антихолинергические эффекты. Из-за возможных седативных эффектов пациенты должны быть предупреждены об опасности  вождения и эксплуатации тяжелой техники.

  • Дифенгидрамин(димедрол) используется для облегчения симптомов, вызванных высвобождением гистамина. Это наиболее часто используемый антигистамин первого поколения, доступный без рецепта.
  • Хлорфенирамин (хлорфенамин) является препаратом первого поколения. Он конкурирует с гистамином за связывание с H1-рецепторами на эффекторных клетках в кровеносных сосудах и дыхательных путях. Хлорфенирамин является одним из самых безопасных антигистаминов для использования во время беременности.
  • Ципрогептадин  используется для симптоматического облегчения аллергических симптомов, вызванных высвобождением гистамина. Ципрогептадин предотвращает высвобождение гистамина в кровеносных сосудах,   эффективен в предотвращении ответа на гистамин. Препарат может быть полезен у пациентов с синдромами, вызванными опухолями, продуцирующими гистамин.
  • Гидроксизин гидрохлорид — антагонист  H1 рецепторов на периферии. Он может подавлять активность гистамина в подкорковой области центральной нервной системы (ЦНС).

Антигистаминные препараты второго поколения оказывают гораздо более низкие седативные эффекты. Тем не менее, любой пациент, принимающий лекарство с потенциальными седативными эффектами, должен быть предупрежден о вождении и эксплуатации тяжелого оборудования.

  • Фексофенадин   антигистамин второго поколения. Он переносится очень хорошо, практически без эффекта седации.
  • Цетиризин избирательно ингибирует места связывания гистамина на H1 рецепторах в кровеносных сосудах, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и дыхательных путях, и это действие, в свою очередь, ингибирует физиологические эффекты, которые обычно индуцируют гистамин. Может использоваться как снотворное при проблемах с засыпанием.
  • Дезлоратадин представляет собой трициклический антагонист гистамина длительного действия, который является селективным для рецептора H1. Это крупный метаболит лоратадина, который после приема внутрь интенсивно метаболизируется в активный метаболит 3-гидроксидезолатадин. Лоратадин избирательно  ингибирует периферические рецепторы гистамина H1. Он очень хорошо, переносится, практически не оказывает эффект седации. Дозирование один раз в день — удобно.
  • Левоцетиризин является антагонистом H1-рецептора, который является активным энантиомером цетиризина. Этот агент доступен как таблетка,   5 мг и пероральный раствор 0,5 мг / мл.

Антагонисты гистамина Н2

Эти препараты обычно используются для уменьшения секреции кислоты в желудке. При использовании в качестве самостоятельного препарата при крапивнице и АНО они неэффективны. Однако  комбинация   H1 с   H2  антагонистами более эффективна, чем антагонист H1. Можно использовать любой из блокаторов H2. Наиболее часто используемыми являются два антагониста — ранитидин и циметидин.

  • Циметидин безрецептурный  Н2 антагонист гистамина. Его использование может увеличить концентрацию гидроксизина в сыворотке но не цетиризина.
  • Ранитидин  отпускается без рецепта. Он имеет более высокий профиль безопасности, более длительную продолжительность действия и значительно (в 10 раз) более сильное связывание с Н2-рецептором чем циметидин, и он не подавляет изоферменты цитохрома Р450. Его клиническая эффективность в качестве дополнительной терапии при   крапивнице  окончательно не определена.

Антагонисты рецепторов лейкотриенов

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут использоваться в качестве дополнительной терапии при гистаминовом  ангионевротическом отеке с или без крапивницы. Пациенты особенно с чувствительностью к аспирину или нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) или с непереносимостью пищевых добавок  могут получить   пользу при  их использовании. Однако убедительные клинические данные отсутствуют.

  • Монтелукаст  блокирует связывание лейкотриена D4 с его рецептором. Он используется как препарат для лечения хронической крапивницы.
  • Зафирлукаст является конкурентным антагонистом рецепторов лейкотриенов C4, D4 и E4.

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) обладают мощной антигистаминной активностью H1, которая может быть полезной при лечении ангионевротических отеков.

Доксепин —  является ГЦА, который обладает мощной H1-блокирующей активностью.

Кортикостероиды

Несмотря на скудость хорошо контролируемых клинических исследований, эффективность кортикостероидов при гистамином опосредованном АНО и некоторых формах идиопатического АНО,  очевидна. Однако из-за их хорошо известных побочных эффектов долгосрочное использование кортикостероидов обычно нецелесообразно.

Оптимальная дозировка и продолжительность лечения не установлены. Большинство экспертов выступают за их краткосрочное использование, предпочтительно с наименьшей эффективной дозировкой в течение ограниченного периода времени (например, 15 мг / сут, со снижением на 1 мг в неделю). Кортикостероиды следует применять только тогда, когда другие методы лечения не могут обеспечить адекватные клинические преимущества или контроль симптомов. Кортикостероиды могут использоваться, когда антигистамины недостаточны или неэффективны при контроле острого эпизода АНО. Эти препараты обычно уменьшают воспаление и снижают проницаемость сосудов при аллергическом ангионевротическом отеке и в некоторых случаях идиопатического  АНО. Тем не менее, они  не имеют преимуществ при АНО, индуцированном дефицитом ингибитора ангиотензинпревращающего фермента — АПФ ̶ индуцированном ангионевротическом отекек, наследственном АНО и приобретенном АНО. Кортикостероиды можно назначать в виде короткого курса перорально (вводимого ежедневно в течение 5-7 дней, с или без постепенного снижения дозы) или в виде разовойинъекционной  дозы    длительного действия. Такие схемы обычно не связаны с долгосрочными последствиями Длительное использование кортикостероидов следует избегать при хроническом АНО, когда это возможно. Если ангиотевротический отек серьезный и не контролируется другими препаратами, можно рассмотреть терапию   низкой дозой и / или альтернативную терапию.

  • Преднизон, широко используемый пероральный агент, может уменьшить воспаление, обратив вспять повышенную проницаемость капилляров и подавляя активность полиморфноядерных лейкоцитов (нейтрофилов). Для проявления эффекта он должен  метаболизирован в активный метаболит преднизолон. Превращение может быть нарушено при заболеваниях печени.
  • Преднизолон —  доступный в таблетках и жидких формах, снижает проницаемость сосудов.
  • Метилпреднизолон, доступный для внутривенного, внутримышечного и перорального введения. Снижает прницаемость сосудов.

 Андрогены

Андрогены особенно полезны у пациентов с наследственным ангионевротическим обеком Они не оказывают эффекта при АНО из-за аллергии,   чувствительности к лекарствам или продуктам. Андрогены могут индуцировать синтез  рибонуклеиновой кислоты (мРНК) в печени и непосредственно увеличивать уровень ингибитора С1-эстеразы.

  • Даназол величивает уровни C4 и C1-ингибитора и уменьшает количество атак, связанных с АНО.
  • Оксандролон является синтетическим производным андрогена с педиатрическим показанием. Он используется в основном для профилактики наследственных АНО.

Антифибринолитики

Точный механизм, с помощью которого гемостатические агенты действуют против ангионевротических отеков не изустановлен, но, скорее всего, он связан с ингибированием плазмина с последующим воздействием на метаболизм брадикинина. Гемостатические агенты не показаны при лечении  аллергических ангионевротических отеков.

  • Аминокапроновая кислота ингибирует фибринолиз на уровне активации плазминогена плазминогена и, в меньшей степени, посредством  ингибирования активности антиплазмина.
  • Транексамовая кислота является альтернативой аминокапроновой кислоте. Она ингибирует фибринолиз, вытесняя плазминоген из фибрина. В Европе она используется в основном для профилактики наследственного ангионевротического отека.

Иммуномодуляторы

Иммуномодулирующие препараты используются для лечения острых атак наследственного  АНО и как его рутинная профилактика.

Кальбитор — мощный, селективный, обратимый ингибитор    калликреина плазмы.  Он лечит острые эпизодические приступы наследственного АНО  путем связывания с  калликреином плазмы крови, тем самым ингибируя превращение высокомолекулярного кининогена в брадикинин.

  • Икабитант (Фиразир) — ингибирует связывание брадикинина с рецептором В2 и таким образом устраняет клинические симптомы острого приступа АНО. Рекомендуемая доза составляет 30 мг подкожно в области живота. Препарат доступен в одноразовом предварительно заполненном шприце, который содержит дозу 30 мг (10 мг / мл). Шприцы могут перевозиться и храниться при комнатной температуре, и лекарство может вводиться самим пациентом
  • C1-INH представляет собой ингибитор сериновой протеазы, является   нормальной составляющей человеческой крови,   регулирует активацию пути комплемента, систему внутреннего пути свертывания крови и фибринолитическую систему. Он связывает и нейтрализует активаторы этих систем, подавляя превращение тканевого высокомолекулярного кининогена в брадикинин и тем самым уменьшая опосредованный брадикинином ангионевротический отек. Фармакологические препараты C1-INH представляют собой пастеризованные, лиофилизированные продукты, полученные из очищенной плазмы человека
  • Cinryze одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для профилактики атак наследственного АНО у подростков и взрослых. Доступен в виде лиофилизированного порошка, который восстанавливается для внутривенного введения.
  • Haegarda показан для обычной профилактики наследственного АНО у взрослых и подростков и вводится  дважды в неделю в виде инъекции под кожу
  • Berinert показан для лечения острого проявления наследственного АНО гортани, ЖКТ и лица   у детей и взрослых.   Препарат одобрен для самолечения пациента после надлежащего обучения медицинской сестрой.
  • Ингибитор   C1-эстеразы   рекомбинантный  генетически модифицированный (трансгенный)   из молока кроликов. Он восстанавливает уровень функционального ингибитора С1-эстеразы в плазме пациента, тем самым прерывая  острую атаку отека. Показания: для подростков и взрослых при  острых приступх наследственного  АНО. Эффективность лечения отека гортани не установлена.

Моноклональные антитела, антиастматики

Моноклональные анти-IgE-антитела могут значительно улучшить тяжесть ангионевротического отека  у пациентов, которые отказываются от стандартных доз антигистаминов H1.

Омализумаб (Xolair)

Омализумаб является эффективным вариантом лечения пациентов с ангионевротической болезнью, которые не реагируют на высокие дозы    лечения антигистаминами. Он связывается со свободным IgE и тем самым предотвращает   связывание IgE с тучными клетками и базофилами. По мере  связывания IgE препаратом  активация и высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов  при аллергическом ответе сводятся к минимуму.