Аутоиммунные нейтропении

 Тромбоцитопения — состояние, характеризующееся снижением количества тромбоцитов в крови ниже 150·10⁹/л. Тромбоцитопения  сопровождается повышенной кровоточивостью и проблемами с остановкой кровотечений. 

Тромбоцитопения  может сопровождать практически любое гематологическое заболевание. Основные причины тромбоцитопении: нарушение продукции тромбоцитов и/или повышенное разрушение тромбоцитов. Наиболее часто встречается аутоиммунная тромбоцитопения. Идиопатическими называются тромбоцитопении, причина возникновения которых не установлена. Среди возможных причин особо выделяют эпидемиологические и инфекционные: ВИЧ, гепатиты, осложнения герпес вирусной инфекции, инфекционный мононуклеоз, простудные заболевания, грипп; вызванные экзогенными факторами, в том числе медикаментами.

Тромбоцитопения  проявляется самопроизвольным  появлением  синяков на конечностях и на теле, заметным удлинением времени кровотечений. Учащением носовых кровотечений и появлением кровотечений из слизистых рта.  Результаты клинического анализа крови показывают  содержание тромбоцитов от 0 до 50·10⁹ клеток/л при норме 150 — 320·10⁹. Титр  антител к тромбоцитам может превышать  границы нормы  в 200 раз.  Пациенты подлежат  госпитализации при содержании тромбоцитов  ниже 20·10⁹/л. Амбулаторное лечение допустимо  при  уровне тромбоцитов от  20 до 50 х10⁹/л. По некоторым данным безопасной границей  является  30 х10⁹/л.  Общее состояние, как правило,  не вызывает у больного особых отрицательных ощущений,   поэтому  это обманчивое благополучное, так как чревато внутренними кровотечениями в любых органах, а также кровоизлиянием в мозг. Категорически противопоказаны любые физические нагрузки;  необходимо ограничение любой физической  активности вообще.

Различаю три вида отдельных медикаментозных тромбоцитопений

• Иммунная медикаментозная тромобоцитопения  развивается внезапно, резко снижается количество тромбоцитов спустя несколько дней после приема определенных препаратов, которые  использовались ранее.
• Иммунная медикаментозная тромобоцитопения развивается  внезапно и резко  тотчас после приема определенных препаратов в первый раз.
• Вариант иммунной медикаментозной тромобоцитопении — индуцированная гепарином тромбоцитопения и тромбоз спустя неделю после начала приема гепарина.

Эти три иммунные медикаментозные тромбоцитопении значительно отличаются друг от друга  по по патогенезу, тяжести тромбоцитопении, клиническим проявлениям, диагностическим лабораторным тестам и лечению.

Классическая  иммунная медикаментозная тромбоцитопения обусловлена антителами, которые связывают не только лекарство, но и комплексы лекарства и его метаболита  с гликопротеинами тромбоцитов, как правило, гликопротеина IIb / IIIa (рецептор фибриногена), гликопротеина Ib / IX (рецептор фактора фон Виллебранда) или обоих. Покрытые антителами тромбоциты удаляются из кровотока макрофагами мононуклеарно-фагоцитарной системы, которые распознают  «хвосты»  (Fcγ) медикаментознозависимых антител. На поверхности тромбоцитов  имеются тысячи молекул гликопротеинов  IIb / IIIa и Ib / IX, с каждым из них  могут связаться  антиген специфические антитела. Такие тромбоциты, помеченные как чужое, удаляются из кровотока  моноцито-макрофагальной системой  селезенки и  у  85 –  90% пациентов могут привести к тяжелой тромбоцитопении (тромбоцитов меньше 20 000 мм³). При этом типе медикаментозной тромбоцитопении лекарство или его метаболит связывается с рецепторами кликопротеинами тромбоцитов и изменяют их конформацию, формируя эпитоп, который распознаётся иммунной системой. Достаточное для проявления реакции количество антигенспецифических антител образуется примерно через неделю. Параллельно формирутюся клетки памяти на  препарат, которые  при повторной встрече с препаратом уже через 2-3 дня  синтезируют антигенспецифичесие IgG.

Тромбоцитопении, развивающиеся   тот час после введения антикоагулянтов в первый раз, реализуются через естественные антитела.

Полезное клинические правило:  медикаментозную иммунную тромбоцитопению характеризует тяжелая тромбоцитопения; тромбоцитопения будет вряд ли медикаментозный, если она не тяжелая. Одним из исключений медикаментозной иммунной тромбоцитопения является тромбоцитопения, вызванная  карбимазолом: в этом случае, умеренная степень тромбоцитопении (среднее количество тромбоцитов более 20000 мм³) можно объяснить тем, что препарат образует комплекс с менее обильными гликопротеинами  тромбоцитов  —  молекулами  адгезии 1 к эндотелиальным клеткам.  Другим исключением из этого правила является  гепарин-индуцированная тромбоцитопения.

Иммунную  тромбоцитопению вызывают лишь около трех десятков препаратов. Эти лекарственные реакции редки, наблюдаются  у отдельных пациентов из тысячи

Иммунные тромбоцитопении, связанные с антагонистами  — связываются с рецепторами и снижают активность тромбоцитов –  гликопротеина IIb / IIIa обычно проявляется в течение часа после приема препарата, хотя большинство пациентов не имеют анамнезе приема препаратов  антагонистов к гликопротеину IIb / IIIa. В случаях  с эптифибатидом и тирофибаном объяснение этого парадокса в том, что естественные антитела против гликопротеина IIb / IIIa  связываются  со структурой  гликопротеин-препарат  и метят тромбоциты как чужое. Антитела,  индуцированные  при первом приеме препаратов,  в случае повторного приема инициируют  тромбоцитопению с быстрым началом.

В случае абциксимаба, который необратимо связывается с тромбоцитами, тромбоцитопения может проявиться даже через неделю после начального кратковременного воздействия препарата. Переливание тромбоцитов может поднять уровень тромбоцитов в случае тромбоцитопении,  вызванной абциксимабом, но, как правило, менее полезна с тромбоцитопенией,  вызванной эптифибатидом или тирофибаном. У некоторых пациентов тромбоцитопения после введения гликопротеина IIb / IIIa антагонистов,  связана с прилипанием тромбоцитов к пробирке, вызванным естественными ЭДТА-зависимыми антителами, в таких случаях тромбоцитопения  является ложной и не требует лечения.

Гепарин-индуцированная  тромбоцитопения  является иным антителоопосредуемым синдромом.  Степень тромбоцитопении обычно умеренная;  у 85 до 90% пациентов число тромбоцитов выше 20000 на мм³. Тромбоцитопения обусловлена гепарин-зависимыми антителами  IgG. Индукцию синтеза этих антител вызывает комплекс  тромбоцитарный фактор 4 – гепарин. Тромбоцитарный фактор 4 содержится в альфа-гранулах тромбоцитов и освобождается при активации тромбоцитов (это сигнальная молекула, цитокин).   Экзогенный гепарин, тот который вводят пациенту, —  полисахарид  связывает n-ое  количество молекул  пластичного фактора 4. Иммунная система   распознаёт как чужое  структуру (эпитоп)   этого комплекса и отвечает образованием специфических к комплексу антител. Специфические IgG антитела связываются с полимолекулярными комплексами гепарин-пластиночный фактор 4 концами, распознающими антиген — (F(ab)₂, Fcγ – концы антител в составе комплексов   связываются FcγIIa рецептором на поверхности тромбоцитов. Связывание комплекса пластиточный фактор 4- гепарин-антитела с тромбоцитами вызывает активацию тромбоцитов и освобождение содержимого гранул  тромбоцитов — прокоагулянтов. Освобожденные из  активированных тромбоцитов молекулы активируют пути образования тромбина и инициируют процесс тромбообразования.   Инициация процесса тромбообразования  при гепарин-ассоциированной иммунной тромбоцитопении  проявляется венозной тромбоэмболией (наиболее частое осложнение), артериальным тромбоз ом (конечности и церебральные артерии), геморрагическим некрозом надпочечников (из-за тромбоза  вен надпочечников), некротическим поражением кожи в местах инъекции гепарина, анафилактоидными реакциями после внутривенного болюсного введения гепарина,  может  развиться ДВС.

Остановка терапии гепарином не предотвращает последующий  тромбоз; требуется ингибирование тромбина или его  образования быстродействующими негепариновыми антикоагулянтами.   Варфарин ( антикоагулянт непрямого действия) существенно увеличивает риск тромбоза микрососудов (развитие венозной гангрены конечностей и некроз кожи), поэтому противопоказан во время острой фазы тромбоцитопении.

Патогенные антитела появляются в крови лишь спустя какое-то время (5-7 дней),  это означает, что быстрое начало тромбоцитопении в начале терапии гепарином происходит только у пациентов, которые уже сталкивались с гепарином в течение предыдущих нескольких недель или более.  Иногда, тромбоцитопения и тромбоз начинаются через неделю или две после того, как  терапия  гепарином была остановлена («отсроченная» гепарин-индуцированной тромбоцитопения). В отличие от пурпуры, обусловленной  медикаментами, которые лишь  в редких случаях имеют долгосрочные последствия, гепарин-индуцированная тромбоцитопения часто ассоциируется с долгосрочными  возможными тромбозами.

Лабораторное обнаружение  антител, специфичным к лекарственным препаратам, может иметь неоценимое значение.  При  классическом синдроме иммунной тромбоцитопении, тест связывания  антител сыворотки пациента  с  гликопротеинами тромбоцитов донора обладает высокой специфичностью, но только умеренной чувствительностью, возможно потому, что соответствующие метаболиты препарата не могут  присутствовать в тест системе. В отличие от этого, при тромбоцитопении, связанной с антагонистами  гликопротеинов IIb / IIIa или гепарином, задача состоит в том, чтобы отличить непатогенные антитела от патогенных. Тесты на выявление антител,  индуцированных гепарином, обладают высокой чувствительностью,  но лишь умеренной специфичностью (особенно при  применении иммуноферментного анализа на антитела к комплексу пластиночный фактор 4- гепарин) . Это потому, что гепарин часто индуцирует образование гепарин-зависимых антитела, но только некоторые из них имеют биологические свойства, необходимые для активации тромбоцитов и таким образом проявлять свои патогенный потенциал.

Детская нейтропения

Нейтропения клинически значимое состояние,  так как оно прямо связано  с повышенным риском инфекции.  Врачи, как правило, различают  вторичные нейтропении,  развивающиеся  при химиотерапии  злокачественных новообразований и не связанные с химиотерапией интоксикации костного мозга.

Этиология детской нейтропении  разнообразна, и включает доброкачественные  причины, такие как вирусные, наследственные и  хронические воспалительные заболевания, аутоантитела и злокачественные новообразования.

Нейтропения – состояние характеризующиеся  снижением количества нейтрофилов.  Для пациентов, возраст которых больше года,  различают три стадии нейтропении.

Мягкая  =  абсолютное содержание нейтрофилов  (АСН) 1000-1500 нейтрофилов/мкл

Умеренная = АСН  500-1000 -/мкл;

Тяжелая = АСН 1000/мкл  имеют повышенный риск  инфекции по сравнению  с   общей популяцией.

Инфекции при вторичной нейтропении обычно включают нормальную флору колонизации кожи,  ротоглотки, бронхов, анального канала и влагалища. Грамотрицательные бактерии, вирусы, грибы и условно-патогенные микроорганизмы. Наиболее распространенными виновниками серьезных бактериальных инфекций  при детской нейтропении  являются  золотистый стафилококк и грамотрицательные виды.

Симптомы инфицирования  при легкой до умеренной  детской нейтропении  включают изъязвление слизистой оболочки, кожные инфекции (абсцессы, фурункулы), средний отит, и в конечном итоге серьезные бактериальные инфекций, такие как пневмония,

сепсис и менингит.  Обратите внимание, что  даже при наличии  инфекции, признаки ее наличия  незначительные,  воспалительные процессы во многом зависят от достаточного количества и функции нейтрофилов. Часто лихорадка остается единственным признаком инфекции.

Диагностика  детской нейтропении

Тщательный сбор анамнеза (истории)  и обследование пациента

История:

•  наличие и частота инфекций, в виде ангины, язв ротоглотки,  лихорадки, отита, респираторных симптомов  и кожных инфекций (целлюлит, абсцессы).
• лекарства, что принимались, включая химиотерапевтические, антибиотики, противоэпилептические средства, анальгетики,
• сердечнососудистых препараты и тиазидные  диуретики;
• употребление токсичной пищи, в том числе алкоголя и соединений бензола;
• семейная  история серьезных инфекций, нейтропении, гематологических заболеваний.

Физический осмотр:

•  осмотр полости рта на предмет выявления гингивита, абсцессов, язв;
• выявление лимфаденопатии  шейных, подмышечных, паховых, локтевых и подколенных лимфатических узлов;
• гепатоспленомегалии.
• оценка  показателей  роста.

• Поиск отклонений на коже, в том числе пигментации, волос и  костей.

После  обоснованного  подозрения на детскую  нейтропению, необходимы дальнейшие исследования. Первый шаг направлен на  решение вопроса –  это изолированная  детская нейтропения или имеются признаки  недостаточности костного мозга, такие

как тромбоцитопения и анемия.

Предварительные шаги  включают

• общий анализ крови, подсчет тромбоцитов;
• лейкограмму с оценкой морфологии нейтрофилов.

Соответствующие лабораторные исследования в контексте сохраняющейся или прогрессирующей  детской нейтропении  более  2 недель, включают:

•  пробу Кумбса (прямой антиглобулиновый  тест)  для диагностики  ассоциированной гемолитической анемии;

• антинейтрофильные антитела;

• серологические исследования  на  вирусы,  в том числе вирус Эпштейна — Барра, цитомегаловирус, дыхательный  синцитиальный вирус, парвовирус, вирус иммунодефицита человека;

• скрининг аутоиммунных или системных заболеваний – СКВ, включая  антинуклеарные антитела,  антитела к двух цепочечной ДНК, титр антител;

• пищевые факторы, которые  могут способствовать нейтропении – скрининг с сывороткой и / или кровью содержания фолиевой кислоты и витамина  В12;

• если подозревают врожденную детскую  нейтропению, провести  анализ ДНК на HAX1 мутации  для болезни Костманна и  ELA2 мутации для спорадической тяжелой врожденной нейтропении.

• Если детская нейтропения установлена, то периодически, три раза в неделю в течение шести-восьми недель определять абсолютное содержание нейтрофилов (АСН), чтобы выявить/исключить  циклическую нейтропению.

• Если детская нейтропения является серьезной, связанной с признаками недостаточности костного мозга (тромбоцитопения, анемия), или длительная > 8 недель –   исследование аспирата костного мозга ± культуры, цитогенетика.

 Этиология детской нейтропении

Этиологии детской  нейтропения разнообразна. Наиболее распространенной является приобретенная  нейтропения. Наиболее частой причиной преходящей депрессии нейтрофилов являются вирусные заболевания, в частности, вирус Эпштейна-Барра, респираторно-синцитиальный вирус  вирус гриппа А и В, гепатит, вирус герпеса человека, ветряная оспа, краснуха, корь и. Другие причины приобретенной  детской нейтропении  включают индуцированную лекарствами,

Первичная аутоиммунная (у 5-15 месяцных младенцев, не связанная с рецидивирующими тяжелым инфекциями); несмотря на наличие гранулоцитарно-специфических антител, они способны мобилизовать нейтрофилы в условиях инфекции), вторичные аутоиммунные (например, СКВ), хроническая идиопатическая нейтропения за счет уменьшения или неэффективного образования, секвестрации селезенкой при гиперспленизме, иммунная нейтропения новорожденных (например: изоиммунная неонатальная нейтропения, связанная с материнскими антинейтрофильными антителами), и редко, пищевые, связанные с дефицитом фолата и В12.

Унаследованные причины  детской нейтропении встречаются реже, но часто более тяжелые. Они варьируют от доброкачественных семейных нейтропений к циклическим нейтропениям, которые  длится в течение 3-6 дней каждые 21 день, до редких генетических заболеваний, включая

• тяжелую врожденнуюй нейтропению  —  нормальное созревание нейтрофилов  блокировано на стадии промиелоцитов; дебютирует  тяжелыми инфекциями в первый  месяц жизни ребенка, нет спонтанных ремиссий.

• Синдром Швахмана Диамонд-Оски  —  в дополнение к нейтропении и, возможно, тромбоцитопении и / или анемии, у пациента имеется недостаточность  поджелудочной железы, метафизарные дизостозы (неоссифицированные хрящи метафизов  костей).

Что сказать родителям?

Родители должны знать, что они должны привести своих детей к врачу, если они лихорадят,  лихорадка при  нейтропении требует  неотложной медицинской помощи. Родители должны знать профилактику инфекций, в том числе гигиену полости рта, уход за кожей, и необходимость полной иммунизации. Наконец, потенциальные методы лечения, в том числе инъекции  гранулоцитарного колониестимулирующего  фактора (G-CSF), следует обсудить с членами семьи, а также убедить в необходимости генетического консультирования, если есть показания..

Гранулоциты являются популяцией  лейкоцитов  крови, характеризующиеся наличием цитоплазматических гранул, различимых при световой микроскопии. Они также называют полиморфноядерными лейкоцитами, сегментоядерными  лейкоцитами.

Гранулоциты  включают нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Наиболее распространенными гранулоцитами  является нейтрофилы, гранулы которых окрашиваются  нейтрально. Часто термины «гранулоцит» и «нейтрофил» используются как  синонимы. Нейтрофилы —  основные игроки в иммунной системы.Это полифункциональные клетки, дефицит которых клинически проявляется  бактериальными и грибковыми инфекциями.

 Аутоиммунная нейтропения

Суть аутоиммунной нейтропении:    белки мембраны собственных нейтрофилов  распознаются В-лимфоцитами как чужие. В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, которые синтезируют специфические к распознанным мембранным белкам нейтрофилов антитела. Функция антител — найти чужое, связываются с чужим, пометить чужое и организовать уничтожение чужого, запомнить чужое.. В роли чужого при аутоиммунной нейтропении оказываются  нейтрофилы. Мобилизованный антителами эффекторный потенциал иммунной системы уничтожает свои нейтрофилы. Иммунологическая память оказывает медвежью услугу: поступающие в кровоток из костного мозга нейтрофилы атакуются антителами.

Различают первичную и вторичную   аутоиммунные нейтропении. Первичная аутоиммунная нейтропения   наблюдается  как у взрослых, так  и детей как самостоятельное гематологическое заболевание, не связанное с другими заболеваниями.   Абсолютное содержание  нейтрофилов  у пациентов  при аутоиммунной нейтропении  часто составляет менее 500/мм3  нейтрофилов (тяжелая нейтропения). В клинике пациента с аутоиммунной первичной нейтропенией превалируют рецидивирующие  инфекции  легкой и средней тяжести.   В сыворотке крови лиц первичной  с аутоиммунной нейтропенией, особенно у детей,  выявляются нейтрофил-специфические   антитела.  Антитела часто специфичны  к HNA-1a антигену нейтрофилов, именно  этот белок  распознаётся иммунной системой при первичной аутоиммунной нейтропении как чужое.

Вторичная аутоиммунная нейтропения:  антитела к нейтрофилам и аутоиммунная нейтропения являются  часть имеющегося у пациента аутоиммунного  заболевания, включая системную красную волчанку, синдром Фелти, ревматоидный артрит и миастению.

Медикаментозная аутоиммунная  нейтропения

Многие  лекарственные препараты  способны индуцировать образование антител к нейтрофилам и  быть причиной аутоиммунных нейтропений. Например хинин-зависимые антитела к нейтрофилам. Механизм индукции медикаментозной аутоиммунной: нейтропении: медикамент связывается с белком мембраны нейтрофилов, изменяет его так, что иммунная система распознаёт его как чужое и включает механизм уничтожения распознанного чужого.

Нейтропения у детей

При аллоиммунной  нейтропении новорожденных  мать иммунизирована  нейтрофилами плода, который унаследовал  антигены  нейтрофилов отца. Материнские антитела  (IgG-) проникают через  плаценту (на плаценте есть рецептор  IgG) , среди  этих антител матери есть и антитела, специфичные к нейтрофилам плода. Антиген специфичные  антитела связываются с нейтрофилами  плода и инициируют их разрушение (либо системой комплемента, либо селезеночными  макрофагами плода).  Наиболее распространенными несовместимыми  аллоантигенами  нейтрофилов являются  HNA-1a,-1b, 1c и-NB1. В отличие от антигенов эритроцитов, вызывающих гемолитическую болезнь новорожденных во время второй беременности,  аллоимунная нейтропения новорожденных развивается во время первой беременности. По оценкам аллоимунная нейтропения новорожденных  встречается  у каждого 500 новорожденного.

Антитела  могут быть обнаружены в сыворотке крови матери путем тестирования с группой нормальных нейтрофилов донора. Тестирование с нейтрофилами отца необходимо для  выявления антител к редким  антигенам. Генотипирование нейтрофилов обоих родителей может быть полезным для  подтверждающих специфичности материнских  антител и предоставления паре консультаций  относительно будущей беременности.

Нейтропения  –  состояние, при котором  абсолютное  содержание, число циркулирующих нейтрофилов  у взрослых меньше  1500/мкл.

Классификация нейтропений   может быть полезна для  дифференциальной диагностики  врожденной и приобретенной формы, причем последняя подразделяется в соответствии с их патогенезом  или этиологическим  фактором

Таблица – классификация нейтропений

Независимо от причины, клиническое  проявление   нейтропении  –  всегда повышенная инфекционная заболеваемость, с  частотой и тяжестью  прямо пропорциональными  степени нейтропении.  Нейтропения  считается мягкой, если  количество нейтрофилов лежит в пределах  1000 –­ 1500/мкл, умеренная, когда нейтрофилы составляют  500 –  1000/мкл и тяжелой, когда нейтрофилов  меньше 500/мкл.  Другие факторы могут влиять на тяжесть инфекционного диатеза у пациента с  нейтропенией: скорость развития и продолжительность нейтропении, миелоидный резерв  костного  мозга, абсолютное  число циркулирующих моноцитов и функциональное состояние фагоцитов.