Инфицирование новорожденных вирусом герпеса (ВПГ,HSV)

Инфицирование новорожденных вирусом простого герпеса (ВПГ,HSV) наблюдается у 1 из каждых 3200 -10 000 живорожденных и вызывает серьезную заболеваемость и смертность. У выживших оставляет много постоянных осложнений. С момента открытия неонатальных заболеваний ВПГ в 1930-х годах произошли важные прорывы в понимании того, как ВПГ передается плоду и новорожденному, разработаны молекулярные методы диагностики ВПГ и стратегии противовирусного лечения. Однако, несмотря на эти достижения неонатальный HSV остается клинической проблемой.

Пути инфицирования  HSV

Выделяют три отдельных пути приобретения неонатального ВПГ: внутриутробный, перинатальный и постнатальный.

Внутриутробный. Внутриматочный ВПГ встречается редко (оценка заболеваемости 1 из 250 000 родов).
Перинатальный. Большинство (85%) неонатальных HSV-инфекций приобретаются перинатально. ВПГ приобретается перинатально, когда инфекция HSV, как симптоматическая, так и бессимптомная, имеет место в половых органах беременной женщины во время родов. Факторы, которые могут влиять на перинатальную передачу, включают тип материнской инфекции HSV (первичный или рецидивный), статус антител к материнскому HSV, продолжительность разрыва околоплодного пузыря,  способ родов (кесарево сечение или вагинальные). Однако большинство новорожденных с болезнью HSV рождаются у матерей без истории инфекции HSV или других идентифицируемых факторов риска.
Постнатальный. Приблизительно 10% неонатальных ВПГ-инфекций приобретаются постнатально. Послеродовое приобретение неонатального HSV происходит в том случае, когда младенец  тесно контактирует с персоналом с активной инфекцией HSV, такой как герпес-лябиалис.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Внутриутробный ВПГ

Внутриматочная или врожденная инфекция вируса простого герпеса (HSV) встречается редко. Инфекция, скорее всего, вызвана  виремией  матери, связанной с первичной инфекцией HSV во время беременности. Внутриутробный ВПГ связан с инфарктами плаценты и некротизирующим, кальцинирующим  воспалением пуповины, внутриутробной гибелью плода, водянкой плода (рис.1). Оставшиеся в живых после внутриутробной инфекции ВПГ могут проявлять характерную триаду: везикулы на коже, изъязвления или рубцы, повреждение глаз  и тяжелые проявления поражения центральной нервной системы, включая микроцефалию или гидроанэнцефалию. Однако характерная триада встречается менее чем в одной трети случаев, и для установления диагноза необходим высокий индекс подозрительности.

Внутриутробный ВПГ плод может приобрести при раннем разрыве плодного пузыря у матерей с активной ВПЧ-инфекцией перед родами. Восходящая трансплацентарная инфекция плода может наблюдаться через интактные амниотические оболочки — неонатальная инфекция вируса простого герпеса была зарегистрирована после кесарева сечения у матерей с целостным околоплодным пузырем.  Клиническая картина новорожденных с внутриутробным ВПГ, при восходящей и  инфекции, может быть  от легкой степени, с наличием только  поражений кожи или кожных рубцов, до тяжелой степени  с признаками и симптомами диссиминированного  заболевания ВПГ и фатального неонатального пневмонита.

Неонатальный ВПГ

Из терапевтических и прогностических соображений неонатальный ВПГ   делят на три основные категории: локализованные поражения кожи, глаз и рта (КГР); центральная нервная система (ЦНС) с или без (КГР); и диссиминированное (распространенное) заболевание, которое может включать ЦНС и КГР в дополнение поражению  других органав. Как HSV-1, так и HSV-2 могут вызывать КГР, ЦНС или диссиминированное заболевание; однако HSV-2   связан с более плохим прогнозом.

Локализованное поражение кожи, глаз и рта

Кожа, глаз, рот — заболевание кожи, глаз и рта (КГР) составляет приблизительно 45% неонатального ВПГ. Начало неонатальной ВПГ-инфекции КГР может быть доброкачественным, но если не лечить с ней связан    высокий риск прогрессирования поражения ЦНС или диссеминированного заболевания.  Заболевание  КГР   обычно возникает в первые две недели жизни, но может проявиться в любое время в течение первых шести недель жизни (обычно в первый месяц).

Локализованное кожное заболевание проявляется как сливающиеся или группирующиеся везикулы на эритематозной основе (рис. 2). Везикулы могут появляться на предлежащей части тела плода  или в местах локализованной травмы. Везикулы на коже  могут высыпать и  позже, в ходе диссиминирования заболевания.

ВПГ-инфекция глаза может первоначально протекать бессимптомно. У новорожденных ранние признаки включают чрезмерное слезотечение, плач от боли в глазах и кератоконъюнктивит. ВПГ — кератоконъюнктивит может прогрессировать до катаракты и хориоретинита и приводить к ухудшению зрения.

ВПГ-инфекция ротоглотки может первоначально быть бессимптомной, но также может характеризоваться локализованными язвенными поражениями слистой, неба и языка.

Новорожденные с признаками заболевания КГР должны пройти тщательную оценку центральной нервной системы (ЦНС) и диссиминированного заболевания — лабораторные тесты. Если болезнь КРГ начинают лечить рано, до возникновения поражений ЦНС или дисиминированного заболевания, результат является благоприятным.

Поражение ЦНС

Примерно одна треть неонатальной болезни ВПГ поражает центральную нервную систему (ЦНС). Это может произойти в результате  ретроградного распространения из локального поражения носоглотки и обонятельных нервов до мозга или через кровь у новорожденных с распространенным заболеванием. Неонатальная болезнь ЦНС ВПГ  (неонатальный менингоэнцефалит ВПГ) обычно проявляется на второй или третьей неделе жизни, но может выявиться в любое время в течение первых шести недель жизни (обычно в первый месяц). Заболевание ЦНС может происходить с или без участия кожи, глаз или рта (КГР) и с или без диссиминирования инфекции. У 60 — 70 % новорожденных с ВПГ-инфекцией ЦНС в течение определенного периода времени   течения заболевания появляются везикулы кожи.
Клинические проявления неонатальной болезни ЦНС ВПГ включают в себя судороги (локальные или генерализованные), летаргию, раздражительность, тремор, плохое питание, температурную нестабильность.  В начале заболевания ЦНС  ВПГ ни один из этих признаков или симптомов как правило не очевидный.

Ликвор (СМЖ) может быть нормальной на ранней стадии болезни, но классически будет выявляться плеоцитоз мононуклеарных клеток, нормальная или умеренно низкая концентрация глюкозы и слегка повышенный белок. Аномалии СМЖ могут быть более выраженными по мере прогрессирования заболевания ЦНС. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) часто аномальна очень рано в ходе болезни ЦНС и может проявлять местные (фокальные) или мультифокальные периодические эпилептиформные проявления. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная (МР) визуализация головного мозга может быть нормальной в начале заболевания ЦНС. В течение нескольких дней до недели   могут наблюдаться паренхиматозный отек мозга или затухание, кровоизлияние или деструктивные поражения с участием теменных, лобных    областей мозга.

В отсутствие везикул первоначальное представление о заболевании ЦНС ВПГ может быть неотличимым от других причин неонатального сепсиса или менингита.  Многие эксперты рекомендуют оценивать заболевание ЦНС ВПГ с помощью ПЦР ДНК ВПГ и других исследований и эмпирическое лечение ацикловиром у всех новорожденных с асептическим менингитом или другими признаками и симптомами менингоэнцефалита без очевидной бактериальной причины.

Диссиминированное заболевание

Приблизительно у одной четверти новорожденных с  ВПГ инфекцией  имеет место распространенная форма, при которой поражаются несколько органов, включая печень, легкие, надпочечники, центральная нервная система, кожа, глаза или рот. Центральная нервная система участвует в 60-75% случаев распространенного неонатального ВПГ, обычно через гематогенно приобретенный менингоэнцефалит.  Фактор риска — лихорадка у матери.

У новорожденных с распространенным ВПГ часто присутствуют на первой неделе жизни  неспецифические признаки и симптомы неонатального сепсиса, включая температурную дисрегуляцию (лихорадку или гипотермию), апноэ, раздражительность, летаргию и респираторный дистресс. Редко  у новорожденных с ВПГ-инфекцией может  присутствовать только  лихорадка. Диагноз распространенного неонатального заболевания ВПГ часто откладывается до второй недели жизни, ожидая результатов оценки бактериального сепсиса. По мере прогрессирования распространенного неонатального ВПГ могут возникать гепатит с повышенными трансаминазами печени, асцит и прямая гипербилирубинемия, нейтропения, тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, геморрагический пневмонит с или без выпота, некротизирующий энтероколит и менингоэнцефалит с судорогами. При распространенном   неонатальном ВПЧ-заболевании лихорадка часто отсутствует, а гипотермия  сопровождающаяся дыхательной недостаточностью и шоком.

Везикулы кожи могут появляться поздно в ходе распространенного заболевания ВПГ, но более 20% новорожденных с распространенным ВПГ-заболеванием не имеют везикул.

Тяжелая, прогрессирующая вирусная пневмония с респираторной недостаточностью, требующая механической вентиляции или внекорпоративной жизнеобеспечения, может быть вызвана ВПГ у новорожденных и новорожденных.

Острая печеночная недостаточность, часто требующая трансплантации печени, является еще одним опасным для жизни заболеванием, которое может быть вызвано гепатитом HSV у новорожденных и новорожденных.

Смертность превышает 80% при необработанном неонатальном ВПГ. К сожалению, диагноз часто делается или подтверждается при вскрытии после обширного повреждения органов (рис. 3). Текущие усилия направлены на выявление новорожденных с высоким риском с сепсисом, менингоэнцефалитом, прогрессирующим пневмонитом или гепатитом с печеночной недостаточностью, которые могут быть кандидатами на скрининговые тесты HSV (например, количество тромбоцитов, печеночные трансаминазы, ПЦР ДНК HSV кровь) и эмпирическая антивирусная терапия.