Билирубин

Желтуха  — это желтый цвет кожи и склер, возникающий в результате осаждения в них билирубина вследствие повышенного уровня его в крови. ( рис.) Желтуха  – не болезнь, желтуха -симптом основного заболевания.

Все о билирубине

Билирубин – это  пигмент  крови и желчи желтого цвета (рис.), продукт деградации гема гемоглобина эритроцитов.

Эритроциты человека  живут 120 ± 4 дня. Стареющие эритроциты  захватываются специальными клетками иммунной системы селезенки    – макрофагами (рис.)  и  подвергаются в них  метаболизму  (рис.). Контроль над клеточным составом крови, антигенным составом крови – основная функция селезенки как биологического фильтра.

Метаболизм гема в макрофагах и билирубин

В физиологических условиях у взрослого человека, в час разрушаются           1 ~ 2 × 108 эритроцитов. Каждый эритроцит содержит около 280 миллионов молекул гемоглобина. Каждая молекула гемоглобина содержит 4 гема и белок (глобин). В макрофагах селезенки  белковая часть расщепляется до аминокислоты, а гем (рис.) в ходе последовательных ферментативных реакций   превращается в билирубин – соединение, окрашенное в желтый цвет, не растворимое  в воде, но растворимое в липидах мембран клеток. Макрофаги выбрасывают билирубин в кровь,  где его связывает альбумин. Альбумин –  белок плазмы крови. На концентрацию  альбумина приходится практически половина от всех белков плазмы. Каждая молекула альбумина способна связывать и нести к печени 4 молекулы билирубина в виде  комплекса билирубин-альбумин.   Билирубин в комплексе с альбумином называют неконъюгированный, непрямой или билирубин крови.   Непрямой билирубин токсичен!

Почему связывание билирубина с альбумином полезно для организма?

  •  Комплекс-билирубин-альбумин растворим в плазме;
  • Связывание с альбумином предотвращает взаимодействие неконъюгированного билирубина с другими  тканями и предупреждает их повреждение

Альбумин 1 л плазмы крови способен связать  около 342-427.5 мкмоль или  1.7~17.1 мкг билирубина.

Некоторые препараты  -сульфаниламиды и салицилаты — конкурируют с билирубином за связывание альбумином и вытесняют билирубин. У новорожденных это увеличивает риск ядерной желтухи (тип повреждения головного мозга при  высоком уровнем билирубина в крови, который  может  привести ребенка к атетоидному  церебральному  параличу  и потере слуха)

 (рис. Печень) Превращение билирубина в печени

Придя в контакт с поверхностью гепатоцитов (клетки печени), свободный билирубин  метаболизирует в связанный, конъюгированный, в три этапа:

  • Поглощение печенью
  •  Конъюгация
  •  Секреция в желчь

 Поглощение билирубина  печенью

На поверхности печени комплекс-билирубин-альбумин распадается,  альбумин возвращается в кровь, а билирубин как жирорастворимое соединение проникает через мембрану гепатоцитов В цитоплазме гепатоцитов билирубин специфически связывают два белка переносчика Y и Z (лигандины) и направляют  его в  эндоплазматический ретикулум (ЭПР).   С врожденным нарушением синтеза этих белков  связаны желтухи у новорожденных.

Конъюгация билирубина в ЭПР

В ЭПР билирубин  связывается с глюкуроновой кислотой с образованием билирубин моно — или диглюкуронида (БМГ, БДГ). Этот процесс называется конъюгированием. Продукт реакции – прямой билирубин или печеночный билирубин.

Конъюгирование обеспечивает

  •  высокую растворимость всей молекулы билирубинглюкуронида
  •  переводит билирубин  в нетоксичное соединение

Конъюгированный билирубин называют прямым. Название «прямой», » непрямой»  – лабораторные термины. Комплекс билирубин-альбумин при добавлении к сыворотке диазореактива не даёт цветного окрашивания, если не добавить еще один реактив, кофеин, а БДГ  с диазореативом Эрлиха  непосредственно, напрямую дает   красное окрашивание.

Процесс конъюгации усиливается  препаратами барбитуровой кислоты. Она индуцирует синтез фермента, катализирующего перенос глюкуроновой кислоты на билирубин.

Основные  биологические различия неконъюгированного и конъюгированного билирубина

Свойства Неконъюгированный

билирубин

Конъюгированный

билирубин

Уровень  в сыворотке в норме Преобладает Незначительный, не более 0,25мг/дл
Растворимость в воде Нет Да
Сродство к липидам (растворимость в спирте) Да Нет
Связывание альбумином сыворотки Высокое Низкое
Реакция Ван ден Берга Непрямая (общий

билирубин минус прямой)

Прямая
Почечная экскреция Нет Да
Взаимодействие с тканями мозга (аффинность к тканям мозга) Да (ядерная желтуха) Нет

Экскреция билирубина в желчь

Через мембрану гепатоцитов БДГ активно транспортируется против градиента концентрации в желчный проток.

Транспорт БДГ требует энергии АТФ. При заболеваниях печени эта стадия в метаболизме билирубина снижается. Неконъюгированный билирубин обычно не экскретируется.

Образование уробилинов в кишечнике

БДГ  гидролизуется и восстанавливается  бактериями  кишечника, с образованием  уробилиногена, бесцветного соединения.

Большинство уробилиногенов из фекалий окисляются кишечными бактериями в стеркобилин, который окрашивает кал в характерный коричневый цвет.

Некоторые уробилиногены реабсорбируются из кишечника в кровь и транспортируется в почки, где они превращается в желтый уробилин и выводится из организма, окрашивая мочу в характерный цвет.

Коротко о метаболизме билирубина

  • Стареющие эритроциты – главный источник гемопротеинов
  • Катаболизм (распад)  гема  в билирубин  происходит в макрофагах  ретикуло-эндотелиальной системы (тканевые макрофаги,  макрофаги селезенки и печени).
  • Свободный билирубин транспортируется через кровь в комплексе с альбумином  к печени                                                  
  • Билирубин поглощается печенью и конъюгирует с глюкуроновой кислотой
  • Желчь секретируется в кишечник, где глюкуроновая кислота  удаляется бета-глюкуронидазой бактерий, а билирубин превращается в  уробилиноген
  • Часть  уробилиногена  реабсорбируется в кровь, где он превращается в желтый уробилин и выделяется почками.
  • В кишечнике уробилиноген  окисляется кишечными бактериями в коричневый стеркобилин.

1~16мкмоль/л  (0.1 ~1mg/dl)

4/5  общего билирубина  сыворотки – это неконъюгированный билирубин, оставшаяся часть – конъюгированный билирубин.