Вторичная полицитемия

При вторичной полицитемии количество эритроцитов  увеличивается в результате основного заболевания. Вторичная полицитемия более точно будет называться вторичным эритроцитозом или эритроцитемией, поскольку эти термины специально обозначают увеличение эритроцитов. Термин полицитемия используется при миелопролиферативном заболевании, называемом полицитемией, при котором повышены уровни всех трех линий клеток периферической крови — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Вторичная полицитемия чаще всего развивается как реакция на хроническую гипоксемию, которая вызывает увеличение выработки эритропоэтина почками.Наиболее распространенные причины вторичной полицитемии включают обструктивное апноэ во сне, синдром гиповентиляции при ожирении и хроническую обструктивную легочную недостаточность (ХОБЛ).  Другие причины — заместительная терапия тестостероном и курение сигарет. Эритропоэтин-секретирующие опухоли (например, гепатоцеллюлярная карцинома, почечно-клеточный рак, аденома надпочечников) вызывают некоторые случаи. Вторичная полицитемия должна отличаться от первичной полицитемии и относительной полицитемии,  при которой количество эритроцитов нормальное, но объем плазмы снижается. Уменьшение объема плазмы может быть связано с дегидратацией или снижением тонуса вен; последнее также называют стрессовой полицитемией или Синдром Гайсбека, как правило, наблюдается у тучных мужчин среднего возраста, которые получают мочегонное средство для лечения гипертонии.  В той степени, в которой повышенные эритроциты облегчают тканевую гипоксию, вторичная полицитемия на самом деле может быть полезной.  Лечение с помощью флеботомии показано пациентам с гематокритом выше 60-65%, которые могут испытывать такие симптомы, как нарушение бодрствования, головокружение, головные боли и нарушение толерантности к физической нагрузке, и могут столкнуться с повышенным риском тромбоза, инсультов, инфаркта миокарда, и тромбоз глубоких вен. В противном случае вторичная полицитемия решается путем лечения основного заболевания.

Патофизиология

Повышенные значения гемоглобина и гематокрита отражают отношение массы эритроцитов к объему плазмы. Любые изменения в гемоглобине или гематокрите могут изменить результаты теста. Относительная полицитемия, или эритроцитемия, является результатом уменьшения объема плазмы. Истинная полицитемия или эритроцитемия является результатом увеличения массы эритроцитов. Следовательно, уровни гемоглобина и гематокрита не могут точно помочь в проведении этого различия. Прямое измерение массы эритроцитов необходимо для дифференциации этих условий. При первичной полицитемии расстройство возникает в результате мутации, экспрессируемой в гемопоэтических стволовых клетках или клетках-предшественниках, которая приводит к возможному накоплению эритроцитов. Вторичные полицитемические расстройства могут быть приобретенными или врожденными; однако они управляются циркулирующими факторами, которые не зависят от функции гемопоэтических стволовых клеток.

Клинические проявления

Анамнез Пациенты с высокой массой эритроцитов обычно имеют полнокровие или румяный цвет лица. Однако, если полицитемия является вторичной по отношению к гипоксии, как, например, при шунтировании вен и артерий или нарушении оксигенации легких, у пациентов также может появиться синюшность. Увеличение массы эритроцитов повышает вязкость крови и снижает перфузию тканей. При нарушении кровообращения в центральной нервной системе пациенты могут страдать от головных болей, вялости и спутанности сознания или более серьезных проявлений, таких как инсульт и обструкция. Кроме того, полицитемия потенциально предрасполагает пациентов к тромбозу.  Врожденные пороки сердца проявляются при рождении или в раннем детстве. В некоторых случаях может присутствовать семейный анамнез врожденного порока сердца. Пациенты с семейными гемоглобинопатиями, которые приводят к увеличению сродства к кислороду, обычно имеют семейные анамнезы с похожими проблемами у нескольких членов семьи, хотя у значительного числа пациентов с врожденной полицитемией нет семейных анамнезов с подобными расстройствами.  Хронический зуд в отсутствие сыпи более характерен для первичного миелопролиферативного расстройства, чем для вторичной полицитемии.

Причины

Вторичная полицитемия определяется как абсолютное увеличение массы эритроцитов, вызванное усилением стимуляции выработки эритроцитов. Напротив, полицитемия вера характеризуется повышенной пролиферативной активностью костного мозга. Приблизительно две трети пациентов с полицитемией имеют повышенное количество лейкоцитов (гранулоцитов, а не лимфоцитов) и количество тромбоцитов.  Никакие другие причины полицитемии / эритроцитоза не связаны с повышенным количеством гранулоцитов или тромбоцитов. Усиленная стимуляция эритроида может быть физиологическим ответом на генерализованную или локализованную гипоксию тканей,  как в следующих условиях: Снижение концентрации кислорода в окружающей среде, как это происходит у людей, живущих на больших высотах, может привести к компенсаторному эритроцитозу как физиологическому ответ на гипоксию тканей.  Хроническая обструктивная болезнь легких обычно обусловлена большой вентиляцией в плохих газообменных аппаратах (высокое соотношение вентиляции и перфузии).  Альвеолярная гиповентиляция может возникнуть в результате периодического дыхания и кислородной ненасыщенности (апноэ во сне) или патологического ожирения (синдром Пиквиккиана). Сердечно-сосудистые заболевания, связанные с шунтом справа налево (артериовенозные мальформации), могут привести к смешиванию венозной крови в артериальной системе и доставке низкого уровня кислорода в ткани. Нарушения гемоглобина, связанные с высоким сродством кислорода и врожденными дефектами, могут привести к окислению или метгемоглобину. Эти условия, как правило, семейные. Воздействие угарного газа при курении или работе в автомобильных туннелях приводит к приобретенному состоянию.  Карбоксигемоглобин обладает сильным сродством к кислороду.

Неправильная стимуляция производства ЭПО

Неправильная стимуляция выработки ЭПО Неправильная стимуляция выработки ЭПО может происходить в следующих условиях: Доброкачественные поражения почек, такие как гидронефроз и кисты, могут стимулировать выработку ЭПО, возможно, из-за нарушения кровотока в почках с помощью сжимающих или вазоконстрикторных механизмов. Злокачественные и доброкачественные опухоли, которые секретируют ЭПО, наблюдались у пациентов с раком почки, гемангиобластомами мозжечка, раком надпочечников, аденомой надпочечников, гепатомами и лейомиомами матки. Допинг крови — нелегальная практика. Известно, что соревнующиеся атлеты пытаются сохранить преимущество перед соперником путем аутотрансфузий крови или самостоятельного введения рекомбинантного ЭПО. Несколько смертей были связаны с чрезмерным допингом крови. Незаконное использование андрогенных стероидов для наращивания мышечной массы и силы также может увеличить массу эритроцитов за счет стимулирования уровня ЭПО в эндогенной сыворотке.

Врожденные причины

Мутанты гемоглобина, связанные с жестким связыванием с кислородом и неспособностью доставлять кислород в венозную кровь, могут вызывать высокие уровни ЭПО. Высокий уровень ЭПО компенсирует повышение уровня гемоглобина для доставки оптимального количества кислорода в ткани. Индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа (HIF1-альфа) связывается с элементом, реагирующим на гипоксию, который находится ниже по течению от гена EPO. Активность HIF1-альфа увеличивается за счет снижения напряжения кислорода. Мутация гена von Hippel-Lindau приводит к полицитемии путем изменения белка von Hippel-Lindau, который играет важную роль в восприятии гипоксии и связывается с гидроксилированным HIF1-альфа, служа сайтом распознавания комплекса E3-убиквитинлигаза. В этом состоянии и при гипоксии недеградированный HIF1-альфа образует гетеродимер с HIF-бета и приводит к увеличению транскрипции гена для EPO. Чувашская полицитемия вызвана мутацией аутосомно-рецессивного гена в гене фон Гиппеля-Линдау, что приводит к активизации гена-мишени HIF1-альфа и вызывает повышение уровня ЭПО.

Низкие ЭПО-зависимые полицитемии

Они называются первичными семейными и врожденными полицитемиями. Мутация рецептора EPO приводит к усилению функции, и пациенты имеют нормальные или высокие значения гематокрита и низкие уровни EPO.  Эти условия могут быть получены от (1) инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), известного стимулятора эритропоэза, и (2) токсичности кобальта, которая может вызывать эритропоэз.

Связанная с эстостероном полицитемия

Введение   мужчинам с гипогонадизмом  сложных эфиров андрогенов может привести к полицитемии. Однако частота ассоциированной с тестостероном полицитемии может быть ниже у мужчин, получающих фармакокинетически устойчивую доставку составов тестостерона, как это происходит после подкожной имплантации гранул тестостерона, чем у мужчин, получающих внутримышечные инъекции сложных эфиров андрогенов более короткого действия. Ip и коллеги обнаружили, что у мужчин, получавших лечение тестостероном длительного действия, развитие полицитемии (гематокрит> 50%) было предсказано более высокими концентрациями сывороточного тестостерона, но не продолжительностью лечения.

Дифференциальные диагнозы

Карцинома надпочечников

Инцидентома надпочечников

Оценка и лечение пациента, перенесшего пересадку почки

Дефект межпредсердной перегородки

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Cor Pulmonale

Обезвоживание

Обструктивное апноэ сна (OSA)

Полицитемия Вера

Почечная артериовенозная мальформация

Стеноз почечной артерии

Клеточно-почечная карцинома

Хирургия краниофарингиом

Хирургия дефекта межжелудочковой перегородки у педиатрического пациента

Лабораторные исследования

Тестирование на мутацию JAK2 V617F и уровень эритропоэтина (ЭПО) помогает дифференцировать вторичную полицитемию от полицитемии вера. Положительный мутационный статус JAK2 V617F с низким уровнем ЭПО подтверждает диагноз полицитемии вера. Если тест на мутацию JAK2 V617F отрицательный, но уровень EPO низкий, то тестирование на другие мутации в экзонах 12 и 13 в JAK2 помогает выявить небольшое меньшинство пациентов с полицитемией вера. Все остальные пациенты с JAK2 дикого типа и нормальным или повышенным уровнем ЭПО имеют вторичную полицитемию. Измерьте массу эритроцитов и объем плазмы, если уровни повторного гематокрита превышают 52% у мужчин и 47% у женщин. Однако данные исследовательской группы по полицитемии вера показали, что, если значение гематокрита составляет 60% или выше, масса эритроцитов всегда увеличивается; в этих случаях не нужны официальные исследования массы эритроцитов и объема плазмы. В качестве практического замечания, большинство отделений ядерной медицины проводят эти тесты очень редко, что может вызвать вопросы о надежности и достоверности измерений массы эритроцитов и объема плазмы. Чтобы измерить массу эритроцитов, рассчитайте общую массу эритроцитов по фактору разведения и известному объему радиоактивно меченных (хром-51 [51 Cr]) аутологичных эритроцитов. Масса эритроцитов увеличивается, если она превышает 35 мг / кг у мужчин и 31 мг / кг у женщин. Документирование увеличения массы эритроцитов необходимо для демонстрации истинного эритроцитоза.

Чтобы измерить объем плазмы, используйте радиоактивно меченный альбумин (йод-131 [131 I]), аналогично процессу, применяемому для измерения массы эритроцитов. Объем плазмы также можно рассчитать косвенно, используя общую массу эритроцитов и значение гематокрита. Снижение объема плазмы при нормальной массе эритроцитов указывает на относительную полицитемию или эритроцитоз, сходные с повышением уровня гемоглобина и гематокрита, связанного с тяжелой дегидратацией. Снижение объема плазмы из-за обезвоживания является наиболее распространенной причиной повышения уровня гемоглобина или гематокрита в общей популяции. Измерение насыщения артериальной крови кислородом важно для исключения генерализованной гипоксемии как причины увеличения массы эритроцитов. Дальнейшее исследование может потребовать проведения теста, пока пациент спит. Измеренное насыщение артериальной крови кислородом менее 92% может быть связано с развитием вторичной полицитемии. Уровни карбоксигемоглобина, превышающие 8% у курящих людей или тех, кто может подвергаться профессиональному воздействию угарного газа, могут быть связаны с развитием полицитемии. Кривая диссоциации гемоглобин-кислород может быть определена у пациентов с эритроцитозом в течение всей жизни (особенно в анамнезе) с нормальным насыщением кислородом и нормальным уровнем 2,3-дифосфоглицерата. Имеются формулы, в которых измеренные насыщения артериальной и венозной крови кислородом можно использовать для расчета парциального давления кислорода (PaO2), при котором гемоглобин на 50% насыщается кислородом. Это значение парциального давления является хорошей оценкой всей кривой диссоциации кислорода, потому что форма кривой диссоциации изменяется только минимально, даже при очень высоком и очень низком сродстве гемоглобинов к кислороду.

Эндогенные уровни EPO в сыворотке могут быть полезными для определения несоответствующей продукции EPO. Уровни EPO в сыворотке также могут быть очень полезны при различении первичной и вторичной полицитемий.  При полицитемии вера и врожденных / семейных первичных полицитемиях уровень ЭПО обычно бывает низким или низким нормальным. При вторичных физиологических или нефизиологических полицитемиях уровни ЭПО обычно нормальные или повышенные. Imaging Studies Сканирование брюшной полости (КТ) или внутривенная пиелограмма для исследования почек и их функций может быть показано у меньшинства пациентов, у которых могут быть опухолевые или почечные нарушения, которые могут вызывать полицитемию.

Медицинская помощь Развитие вторичного эритроцитоза в ответ на гипоксию тканей является физиологическим и, вероятно, полезным для многих пациентов. Расширенная масса эритроцитов может частично или полностью компенсировать недостаток доставки кислорода и привести к оксигенации тканей до нормального уровня. Однако при уровне гематокрита выше 60-65% компенсаторное увеличение количества эритроцитов достигает предела выгоды и начинает ухудшать кровообращение из-за гипервязкости. Последнее приводит к большей гипоксии тканей и секреции эритропоэтина, постоянному увеличению эритроцитов и дальнейшему нарушению кровообращения. Чтобы восстановить вязкость и поддерживать циркуляцию крови на оптимальном уровне, флеботомизируйте или удалите поврежденные эритроциты. У некоторых пациентов с экстремальной вторичной полицитемией нарушена настороженность, головокружение, головные боли и нарушенная толерантность к физической нагрузке. Они также могут подвергаться повышенному риску развития тромбоза, инсультов, инфаркта миокарда и тромбоза глубоких вен. Это пациенты, которым требуется флеботомия. Оптимальный уровень гематокрита — это уровень, максимально приближенный к нормальному, без ущерба для компенсаторной выгоды от увеличения доставки кислорода. Это может быть определено индивидуально по облегчению симптомов или декомпенсации, в зависимости от уровня вязкости. Повторные флеботомии приводят к дефициту железа, который может вызывать другие симптомы.  Это может ограничить или замедлить дальнейший эритропоэз, так что дополнительные флеботомии могут не потребоваться. Важное значение имеет правильное лечение основного состояния при полицитемии, когда это возможно, например, следующее: Обеспечивать кислородное снабжение пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Рекомендовать потерю веса у пациентов с ожирением и гиповентиляцией. Рекомендовать прекращение курения пациентам с карбоксигемоглобином. Хирургически правильные артериовенозные шунты.

Краткое изложение лекарств Нет лекарств для лечения заболеваний крови при вторичной полицитемии. Лечить основную проблему со здоровьем.