Тромбоцитопения — состояние, характеризующееся снижением количества тромбоцитов в крови ниже 150·109/л. Тромбоцитопения сопровождается повышенной кровоточивостью и проблемами с остановкой кровотечений.
Тромбоцитопения может сопровождать практически любое гематологическое заболевание. Основные причины тромбоцитопении: нарушение продукции тромбоцитов и/или повышенное разрушение тромбоцитов. Наиболее часто встречается аутоиммунная тромбоцитопения. Идиопатическими называются тромбоцитопении, причина возникновения которых не установлена. Среди возможных причин особо выделяют эпидемиологические и инфекционные: ВИЧ, гепатиты, осложнения герпес вирусной инфекции, инфекционный мононуклеоз, простудные заболевания, грипп; вызванные экзогенными факторами, в том числе медикаментами.
Тромбоцитопения проявляется самопроизвольным появлением синяков на конечностях и на теле, заметным удлинением времени кровотечений. Учащением носовых кровотечений и появлением кровотечений из слизистых рта. Результаты клинического анализа крови показывают содержание тромбоцитов от 0 до 50·109 клеток/л при норме 150 — 320·109. Титр антител к тромбоцитам может превышать границы нормы в 200 раз. Пациенты подлежат госпитализации при содержании тромбоцитов ниже 20·109/л. Амбулаторное лечение допустимо при уровне тромбоцитов от 20 до 50 х109/л. По некоторым данным безопасной границей является 30 х109/л. Общее состояние, как правило, не вызывает у больного особых отрицательных ощущений, поэтому это обманчивое благополучное, так как чревато внутренними кровотечениями в любых органах, а также кровоизлиянием в мозг. Категорически противопоказаны любые физические нагрузки; необходимо ограничение любой физической активности вообще.
Различают три вида отдельных медикаментозных тромбоцитопений
- Иммунная медикаментозная тромобоцитопения развивается внезапно, резко снижается количество тромбоцитов спустя несколько дней после приема определенных препаратов, которые использовались ранее.
- Иммунная медикаментозная тромобоцитопения развивается внезапно и резко тотчас после приема определенных препаратов в первый раз.
- Вариант иммунной медикаментозной тромобоцитопении — индуцированная гепарином тромбоцитопения и тромбоз спустя неделю после начала приема гепарина.
Эти три иммунные медикаментозные тромбоцитопении значительно отличаются друг от друга по по патогенезу, тяжести тромбоцитопении, клиническим проявлениям, диагностическим лабораторным тестам и лечению.
Классическая иммунная медикаментозная тромбоцитопения обусловлена антителами, которые связывают не только лекарство, но и комплексы лекарства и его метаболита с гликопротеинами тромбоцитов, как правило, гликопротеина IIb / IIIa (рецептор фибриногена), гликопротеина Ib / IX (рецептор фактора фон Виллебранда) или обоих. Покрытые антителами тромбоциты удаляются из кровотока макрофагами мононуклеарно-фагоцитарной системы, которые распознают «хвосты» (Fcγ) медикаментознозависимых антител. На поверхности тромбоцитов имеются тысячи молекул гликопротеинов IIb / IIIa и Ib / IX, с каждым из них могут связаться антиген специфические антитела.
Такие тромбоциты, помеченные как чужое, удаляются из кровотока моноцито-макрофагальной системой селезенки и у 85 – 90% пациентов могут привести к тяжелой тромбоцитопении (тромбоцитов меньше 20 000 мм3). При этом типе медикаментозной тромбоцитопении лекарство или его метаболит связывается с рецепторами кликопротеинами тромбоцитов и изменяют их конформацию, формируя эпитоп, который распознаётся иммунной системой. Достаточное для проявления реакции количество антигенспецифических антител образуется примерно через неделю. Параллельно формирутюся клетки памяти на препарат, которые при повторной встрече с препаратом уже через 2-3 дня синтезируют антигенспецифичесие IgG.
Тромбоцитопении, развивающиеся тот час после введения антикоагулянтов в первый раз, реализуются через естественные антитела.
Полезное клинические правило: медикаментозную иммунную тромбоцитопению характеризует тяжелая тромбоцитопения; тромбоцитопения будет вряд ли медикаментозный, если она не тяжелая. Одним из исключений медикаментозной иммунной тромбоцитопения является тромбоцитопения, вызванная карбимазолом: в этом случае, умеренная степень тромбоцитопении (среднее количество тромбоцитов более 20000 мм3) можно объяснить тем, что препарат образует комплекс с менее обильными гликопротеинами тромбоцитов — молекулами адгезии 1 к эндотелиальным клеткам. Другим исключением из этого правила является гепарин-индуцированная тромбоцитопения.
Иммунную тромбоцитопению вызывают лишь около трех десятков препаратов. Эти лекарственные реакции редки, наблюдаются у отдельных пациентов из тысячи.
Иммунные тромбоцитопении, связанные с антагонистами — связываются с рецепторами и снижают активность тромбоцитов – гликопротеина IIb / IIIa обычно проявляется в течение часа после приема препарата, хотя большинство пациентов не имеют анамнезе приема препаратов антагонистов к гликопротеину IIb / IIIa. В случаях с эптифибатидом и тирофибаном объяснение этого парадокса в том, что естественные антитела против гликопротеина IIb / IIIa связываются со структурой гликопротеин-препарат и метят тромбоциты как чужое. Антитела, индуцированные при первом приеме препаратов, в случае повторного приема инициируют тромбоцитопению с быстрым началом.
В случае абциксимаба, который необратимо связывается с тромбоцитами, тромбоцитопения может проявиться даже через неделю после начального кратковременного воздействия препарата. Переливание тромбоцитов может поднять уровень тромбоцитов в случае тромбоцитопении, вызванной абциксимабом, но, как правило, менее полезна с тромбоцитопенией, вызванной эптифибатидом или тирофибаном. У некоторых пациентов тромбоцитопения после введения гликопротеина IIb / IIIa антагонистов, связана с прилипанием тромбоцитов к пробирке, вызванным естественными ЭДТА-зависимыми антителами, в таких случаях тромбоцитопения является ложной и не требует лечения.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения является иным антителоопосредуемым синдромом. Степень тромбоцитопении обычно умеренная; у 85 до 90% пациентов число тромбоцитов выше 20000 на мм3. Тромбоцитопения обусловлена гепарин-зависимыми антителами IgG. Индукцию синтеза этих антител вызывает комплекс тромбоцитарный фактор 4 – гепарин. Тромбоцитарный фактор 4 содержится в альфа-гранулах тромбоцитов и освобождается при активации тромбоцитов (это сигнальная молекула, цитокин). Экзогенный гепарин, тот который вводят пациенту, — полисахарид связывает n-ое количество молекул пластичного фактора 4. Иммунная система распознаёт как чужое структуру (эпитоп) этого комплекса и отвечает образованием специфических к комплексу антител.
Специфические IgG антитела связываются с полимолекулярными комплексами гепарин-пластиночный фактор 4 концами, распознающими антиген — (F(ab)2, Fcγ – концы антител в составе комплексов связываются FcγIIa рецептором на поверхности тромбоцитов. Связывание комплекса пластиточный фактор 4- гепарин-антитела с тромбоцитами вызывает активацию тромбоцитов и освобождение содержимого гранул тромбоцитов — прокоагулянтов. Освобожденные из активированных тромбоцитов молекулы активируют пути образования тромбина и инициируют процесс тромбообразования. Инициация процесса тромбообразования при гепарин-ассоциированной иммунной тромбоцитопении проявляется венозной тромбоэмболией (наиболее частое осложнение), артериальным тромбоз ом (конечности и церебральные артерии), геморрагическим некрозом надпочечников (из-за тромбоза вен надпочечников), некротическим поражением кожи в местах инъекции гепарина, анафилактоидными реакциями после внутривенного болюсного введения гепарина, может развиться ДВС.
Остановка терапии гепарином не предотвращает последующий тромбоз; требуется ингибирование тромбина или его образования быстродействующими негепариновыми антикоагулянтами. Варфарин ( антикоагулянт непрямого действия) существенно увеличивает риск тромбоза микрососудов (развитие венозной гангрены конечностей и некроз кожи), поэтому противопоказан во время острой фазы тромбоцитопении.
Патогенные антитела появляются в крови лишь спустя какое-то время (5-7 дней), это означает, что быстрое начало тромбоцитопении в начале терапии гепарином происходит только у пациентов, которые уже сталкивались с гепарином в течение предыдущих нескольких недель или более. Иногда, тромбоцитопения и тромбоз начинаются через неделю или две после того, как терапия гепарином была остановлена («отсроченная» гепарин-индуцированной тромбоцитопения). В отличие от пурпуры, обусловленной медикаментами, которые лишь в редких случаях имеют долгосрочные последствия, гепарин-индуцированная тромбоцитопения часто ассоциируется с долгосрочными возможными тромбозами.
Лабораторное обнаружение антител, специфичным к лекарственным препаратам, может иметь неоценимое значение. При классическом синдроме иммунной тромбоцитопении, тест связывания антител сыворотки пациента с гликопротеинами тромбоцитов донора обладает высокой специфичностью, но только умеренной чувствительностью, возможно потому, что соответствующие метаболиты препарата не могут присутствовать в тест системе. В отличие от этого, при тромбоцитопении, связанной с антагонистами гликопротеинов IIb / IIIa или гепарином, задача состоит в том, чтобы отличить непатогенные антитела от патогенных.
Тесты на выявление антител, индуцированных гепарином, обладают высокой чувствительностью, но лишь умеренной специфичностью (особенно при применении иммуноферментного анализа на антитела к комплексу пластиночный фактор 4- гепарин). Это потому, что гепарин часто индуцирует образование гепарин-зависимых антитела, но только некоторые из них имеют биологические свойства, необходимые для активации тромбоцитов и таким образом проявлять свои патогенный потенциал.