Иммунология и биохимия

Микрофлора ЖКТ

Внутри кишечника человека находятся триллионы бактерий, которые составляют сложную микробиологическую систему, известную как микробиом  кишечника, и играют критическую роль в кишечном здоровье. Нарушение микрофлоры  может привести к множеству заболеваний, включая диабет, ожирение, хроническое заболевание почек, синдром раздраженного кишечника, заболевания суставов, в том числе болезнь Бехтерева.   

Микрофлора (микробиота) ЖКТ человека  содержит 1014 жизнеспособных  микроорганизмов. Это в 10 раз больше количества клеток в теле человека!  Микрофлору кишечника    образуют более чем  1000 различных видов бактерий, установивших между собой взаимовыгодные симбиотические отношения.   Симбиоз микроорганизмов ЖКТ   - жизненно важный, но недостаточно оцененный    микробный орган человека, который весит 1-1,5 кг и конкурирует с печенью по ряду биохимических реакций. Наиболее важным компонентом симбиоза  является  микрофлора  толстого кишечника. Здесь содержание рН и микрофлора  ЖКТ человекабактерий намного превосходит концентрации, обнаруженные в других местах (Рис.).

Чем полезна микрофлора кишечника?

  • Настраивает (модулирует) иммунную систему организма
  • Обеспечивает сопротивление колонизации вредными бактериями
  • Защищает от развития аллергии    
  • Образует короткоцепочечные жирные кислот ( масляная, пропионовая и  др.)
  • Усиливает неспецифический иммунитет и продукцию IgA                               
  • Образует полиамины (спермидин,спермин,   путресцин)  
  • Поддерживает нормальную перестальтику кишечника  
  • Управляет весом
  • Улучшает статус питания, осушествляя:

- Синтез витаминов группы В

- Витамин К

- Всасывание минералов  - Са, Mg, Zn? 

  • Управляет настроением                               
  • Помогает нам жить дольше (предупреждает старение, поддерживает функцию мозга)
  • Освобождает энергию в виде тепла для внутренних органов   
  • Осуществляет метаболизм ксенобиотиков (лекарств, пестицидов, гербицидов и т.д).

Питательные вещества, синтезируемые нормальной  микрофлорой кишечника

  • Биотин
  • Кобаламин
  • Фолиевая кислота
  • Пантотеновая кислота
  • Пиридоксин
  • Рибофлавин
  • Витамин K
  • Уксусная кислота
  • Аминокислоты

МИКОФЛОРА И ДЕТОКСИКАЦИЯ  В ЖКТ

  • Деметилирование метилртути
  • Распад N-нитрозаминов
  • Распад полициклических ароматических углеводородов (ПАУ)
  • Распад афлатоксина В1 
  • Гидролиз гуанидинянтарной кислоты

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ

  • Стимулирует активность иммунной системы
  • Увеличивает число иммунокомпетентных клеток
  • Увеличивает синтез  иммуноглобулинов
  •  Увеличивает уровень  комлемента
  • Может стимулировать дисфункциональный  иммунный ответ

КАК НОРМАЛЬНАЯ ФЛОРА КИШЕЧНИКА ЗАЩИЩАЕТ  ЖКТ от БОЛЕЗНЕТВОРНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ  

  • Синтез   жирных кислот с короткой цепью
  • Синтез антибиотиков
  • Конкуренция за питательные вещества
  • Индукция низкого окислительно-восстановительного потенциала
  • Деконъюгация желчных кислот
  • Блокада рецепторов адгезии (прилипания)
  • Деградация бактериальных токсинов

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ОБРАТНЫЕ ЭФФЕКТЫ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА

  • Инактивирует трипсин, химотрипсин и кишечные дисахаридазы
  • Индуцирует  нарушение переваривания и всасывания 
  • Производит аммиак 
  • Потребляет витамин B12
  • Деконъюгирует желчные соли
  • Увеличивает энтерогепатическую рециркуляцию эстрогенов
  • Активирует проканцерогены
  • Стимулирует дисфункциональные  иммунные реакции

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ФЕРМЕНТЫ, ТОКСИЧНЫЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА 

Ферменты

Субстраты

Эффект

B-глюкозидаза

Циказин,амигдалин

Рост опухолей

B-глюкуронидаза

 

Глюкуронида

Рециркуляция

эстрогенов,

метгемоглобин

Нитратредуктаза

Нитраты

Образование нитритов

Нитроредуктаза

Нитробензол

Индукция опухолей нитрозаминами

Уреаза

Мочевина

Токсичный аммиак

Деметилаза метилмеркурия

Метилмеркурий

Уменьшение нейротоксичности

ТОКСИЧЕСКИЕ МЕТАБОЛИТЫ МИКРОФЛОРЫ ЖКТ

  • Аммиак при гидролизе мочевины
  • Амины при декарбоксилировании аминокислот
  • Фенолы от диетического триптофана
  • Вторичные желчные кислоты
  • Метаболиты эстрогены
  • Нитриты из нитратов
  • N-нитрозамины из нитратов/нитритов

Аммиак

  • Образуется уреазой из мочевины   кишечника (Klebsiella, Proteus, Bacteroides, бифидобактерии)
  • Угнетает окислительный метаболизм  в головном мозге
  • Уменьшается при  низком   белке в диете
  • Быстрый транзит  ингибирует всасывание

Амины, продуцируемые флорой ЖКТ

Инактивируются печеночной МАО

  • Тирамин
  • Октопамин
  • Гистамин
  • Кадаверин
  • Путресцин
  • Пиперидин

Нирозамины

  • Из нитратов / нитритов и вторичных аминов
  • Лецитин, холинди --->>метиламин
  • Лизин----- >>пиперидин
  • Аргинин------>> пирролидин
  • Вода, овощи, колбасные изделия, сыр могут содержать нитраты, абсорбируемые тощей  кишкой
  • Гипохлоргидрия усиливает их образование

Метаболизм стероидов желчи 

  • Хенодезоксихолевая--->> литохолевая
  • Холевая кислота---->> дезоксихолевая (ДХК)

                               -ДХК в фекалиях  коррелирует со случаями рака

                               -ДХК может ----à>         20-CH3-холантренновую

  • Деконъюгация желчных солей

Метаболизм эстрогенов и микрофлора  ЖКТ

  • Конъюгация------------->> экскреция желчью
  • Деконъюгация -------->> повышение  энтеро-печеночный рециркуляции Увеличение эстрогена крови и моче
  • Западная диета: более высокий уровень эстрогена в плазме, низкий уровень эстрогена в фекалиях

Метаболизм триптофана флорой ЖКТ

  • Триптофаназа------------>>  индол, абсорбируется слизистой толстого кишечника, потенциальный карциноген 
  • ДКТ флора----------------->>хинальдиновая кислота,   8-OH хинальдиновая кислота, карциногенез мочевого пузыря

Продукты ферментации углеводов в ЖКТ

  • Короткоцепочечные ЖК
  • Пропанол
  • Ацетальдегид
  • Муравьная кислота
  • CO2
  • Бутилен гликоль 

Эффект короткоцепочечных жирных кислот

  • Бутират: антинеопластический, уменьшает рост раковых клеток у человека
  • Пропионат: подавляет глюконеогенез
  • Ацетат: стимулирует поглощение соли и воды
  • Все: антибактериальное, противогрибковое действие
  • Снижение рН
  • Снижение ДХК и   NH4
  • Стимулируют рост клеток слизистой оболочки кишечника

Факторы, влияющие на микрофлору кишечника

  • Секреция ЖКТ: тип, объем, содержание
  • Ферменты, клетки, слизь, pH, редокс потенциал
  • Диета
  • Волокна, жиры, белки, углеводы
  • Подвижность и время транспортировки
  • Иммунитет хозяина
  • Эмоциональный стресс

Влияние пищи на  флору кишечника

  • Высокие жиры: бактероиды поднимаются вверх, лактобациллы и энтерококки вниз
  • Вегетарианская: анаэробы
  • Целлюлоза: снижение  дрожжей, стафилококков, протея и клостридии; снижение общего количества бактерий и уровня бактериальных ферментов.
  • Галактоманнаны (гуаровая смола и камедь рожкового дерева), карбоксиметилцеллюлоза: увеличение бактериальной биомассы и уровней ферментов
  • Отруби пшеницы: уменьшают токсичность метилртути путем увеличения деметилирования флорой ЖКТ.
  • D-глюкаровая кислота ингибирует B-глюкуронидазу; cодержится в крестоцветных, цитрусовых, вишневых и  в моче человека.
  • Диеты с низким содержанием волокон увеличивают бактериальную транслокацию (перемещение в тонкий кишечник)
  • Пектины с высоким содержанием метоксидов: увеличивают активность нитроредуктазы; могут увеличить B-глюкуронидазу. 

Высокобелковая диета


Потребление высокобелковой диеты может увеличить образование потенциально вредных бактериальных метаболитов. Было подсчитано, что у отдельных лиц,     диета, содержащая ~ 100 г белка / день)   может не переваиваться  в тонком кишечнике и достичь толстой кишки.  Эти белки   дополняют  белки хозяина (панкреатические и кишечные ферменты, муцины, гликопротеины и слущенные эпителиальные клетки). Непереваренный белок ферментируется микрофлорой толстого кишечника,   конечными продуктами которого являются короткоцепочечные жирные кислоты, жирные кислоты с   с разветвленной цепью (например, изовалерат, изобутират и 2-метилбутират) и потенциально вредные метаболиты - аммиак, амины, фенолы, сульфиды и индолы.

Итак,

  •  Диеты  с высоким содержанием мяса индуцируют ферменты, которые могут способствовать канцерогенезу, образованию индола и аммиака.
  • Высоко растворимые волокна и сложные углеводы повышают ферментацию. Нерастворимые волокна снижает концентрацию канцерогенных ферментов.
  • Фитохимические соединения могут ингибировать ферменты бактерий.

Нормальные защитные механизмы  микрофлоры кишечника

  • Желудочный сок
  • Подвижность кишечника
  • Мигрирующий моторный комплекс
  • Интактный илеоцекальный клапан
  • Секреция кишечного иммуноглобулина А (IgA)
  •  Бактериостатические свойства поджелудочной железы и выделения желчных путей.

Нарушение в том или ином звене защиты микрофлоры кишечника  проявляется как дисбактериоз.