Железо в организме

Железо — незаменимый микроэлемент  почти для каждого живого организма. Так как железо  легко принимает или отдает электроны, то свободное железо обладает высокой реакционной способностью и токсично. В биологических организмах его химическая активность ограничивается и направляется путем его ассоциации с простетическими группами и белками. Белки могут содержать железо как простетическую группу, виде железо-серных кластеров, гема, комплексов с   остатками аминокислот в белках, в том числе с гистидином, глутаматом, аспартататом  и тирозином.

Железосодержащие белки, значание

• переносят или хранят кислорода (например, гемоглобин или миоглобин),
• являются ферментами,
• компонентами сигнальных путей,
• компонентами обмена ксенобиотиков — цитохром Р450
• антимикробных окислительно-восстановительных систем (например, цитохромы, рибонуклеотидредуктазы, синтаза оксида азота, NADPH оксидаза, миелопероксидаза);
• осуществляют транспорт или хранение железа (например, трансферрин , лактоферрин ,  ферритина ) .
•  энергетический метаболизм,
• пластический  метаболизм, включая синтез нуклеотидов,
• иммунная защита.

Хотя железо является одним из самых распространенных элементов в земной коре, дефицит железа — распространенное состояние для большинства организмов, живущих в условиях  богатой кислородом Земли. Этот парадокс связывают  к низкой растворимостью природных окисленных форм железа.  Железо   растительных продуктов у человека всасывается неэффективно, так как находится  в форме нерастворимых комплексов, что   находит свое отражение в высокой распространенности дефицита железа в популяциях людей, которые потребляют преимущественно вегетарианскую пищу. Гем железа из мяса, птицы и рыбы эффективно всасывается в кишечнике, но доступность мясных продуктов для человека   в эволюции стала недавно   и остается социально и географически ограниченной. Так как люди и другие млекопитающие эволюционировали в среде, где дефицит железа был обычным явлением, то для эффективного сохранения и внутренней рециркуляции железа сформировались тонко регулируемые механизмы. В современном благоустроенном мире  при избытке железа в пище   большинство людей способны ограничить его всасывание   и избегать токсичности чрезмерного накопления железа.

Средний взрослый человек содержит ~3-4 г железа, большинство из которого находится в гемоглобине эритроцитов  (~2-3 г железа). Другие богатые железом ткани включают печень и селезенку, основные органы резерва железа. В этих органах   железо  хранится  в макрофагах (фагоцитрующие клетки иммунной системы) и гепатоцитах (клетки печени), связанным со специфическим белком хранения железа, ферритином. Мышцы содержит железо в основном в миоглобине — белок накопления кислорода. Все клетки содержат железосодержащие белки, необходимые для производства энергии (АТФ), процессов синтеза  нуклеиновых кислот, белков, жиров и углеводов и других важных функций.

Железо распределяется по тканям через плазму крови, которая содержит только 2-4 мг железа, связанного со специфическим белком переносчиком с трансферрином. За сутки трансферрин перемещает ~20-25 мг железа.   Из всех клеток организма самую высокую концентрацию железа, ~ 1 мг / мл гематокрита — имеют эритроциты. Наибольшее количество железа плазмы — это железо состарившихся эритроцитов, которые поглощаются из кровотока макрофагами в селезенке и других органах и разрушаются ими.  Так как продолжительность жизни эритроцитов человека является ~120 дней, то ~ 0,8 % (или ~15-25 мг ) железа всех эритроцитов  должны быть переработаны каждый день. В свою очередь, из плазмы  железо извлекается в основном для синтеза гемоглобина в предшественниках эритроцитов. Этот процесс регулируется эритропоэтином, уровень которого определяется  степенью насыщенности  тканей кислородом — оксигенацией.  Несмотря на быстрый оборот и изменения в использовании железа, концентрация железа в плазме в целом стабильна, что свидетельствует о том, что освобождение утилизированного макрофагами железа в плазму регулируется.

Потери железа  организмом  составляют только 1-2 мг / день иобеспечиваются в основном через слущивание поверхностного эпителия кожи и слизистых. В норме эти потери уравновешиваются  всасыванием железа из пищи   в верхнем отделе двенадцатиперстной кишки. Запасы железа у большинства людей, потребляющих железо-адекватную пищу, устойчивы. Стабильный уровень железа в организме обеспечивается регуляторными механизмами.

Гомеостаз  железа в организме: ткани и транспортеры

Ткани. После рождения в гомеостазе железа у человека принимают участие три ключевых типа клеток:

• энтероциты двенадцатиперстной кишки, которые всасывают железо пищи,
• макрофаги селезенки и печени, которые перерабатывают железо старых эритроцитов и других клеток,
• гепатоциты, которые хранят железо и могут отдавать его при необходимости.

Во время внутриутробного развития  плацентарный синцитиотрофобласт переносит железа от матери к плоду. Выход железа из энтероцитов, макрофагов, гепатоцитов и   синцитиотрофобласта в плазму регулирует гормон гепсидин, который псинтезируют гепатоциты (в том числе гепатоциты плода).  Железо, не поступившее в плазму сохраняется в макрофагах, гепатоцитах и, возможно, в плаценте как запас. Железо, сохраняемое   в энтероцитах быстро теряется из организма, потому что у человека эти клетки обновляются каждые 2-5 дней. Железо сброшенных энтероцитов попадают в фекалии. Таким образом, разделение железа между энтероцитами слизистой оболочки двенадцатиперстной и плазмы эффективно определяет содержание железа в организме.

Преобладающими формами железа в рационе человека являются гем, ферритин  и трехвалентное железо  в комплексе с другими макромолекулами. Кислая среда желудка и воздействие пищеварительных ферментов вызывает частичное высвобождение этих форм железа из перивариваемой пищи. Гем и не  гемовое железо, видимому, поглощается отдельными механизмами, не исключено, что существует путь поглощения ферритина. О транспорте и метаболизме в энтероците гема и ферритина  известно мало,  перенос неорганического железа изучен детально.

Гемовое и негемовое железо  в организме переносится через мембрану апикальной части энтероцитов, частичо запасается в виде ферритина, часть его   выделяется  в виде ферри иона через   базолатеральную часть энтероцитов.

Аналогичная последовательность реакций имеет место в лизосомах макрофагов, когда они фагоцитируют стареющие эритроциты. В составе фаголизосом   эритроциты и гемоглобин перевариваются,   выделившийся гем окисляется гемоксигеназой-1 (HO-1), освобождая железо, которое либо сохраняется в цитоплазме в составе ферритина, либо экспортируется в плазму.  Как в энтероцитах, так  и макрофагах присутствуют два набора транспортеров и цитоплазматический белок хранения железа  ферритина. Один набор транспортеров обеспечивает поглощения железа   и поступление его в цитоплазму, а второй набор транспортеров передает железо из цитоплазмы    в плазму крови.

Импорт железа

В апикальной части энтероцитов поглощение неорганического двухвалентного железа из просвета кишечника осуществляет транспортер двух валетных металлов DMT1.  DMT1- это   белок, проникающий через мембрану клеток (интегральный), экспрессируется  на границе щеточной каемки двенадцатиперстной, вместе с трансферрином  в  эндосомах предшественников эритроцитов  и других типах клеток, где DMT1 выполняет чрезвычайно важную    роль  транспорта  железа, поставляемого трансферрином, в цитоплазму. DMT1 присутствует и в мембране макрофагов.

Эффективный транспорт  железа по DMT1 зависит от концентрации двухвалентного железа и концентрации протонов на конттранспорт. Для транспорта железа через DMT1 необходимо восстановление трех валентного железа пищи в двух валентное железо. Эта реакция катализируется цитохромом B на поверхности энтероцитов двенадцатиперстной. Аскорбиновая кислота  повышает активность редуктазы Dcytb, вероятно, выступая в качестве предпочтительного внутриклеточного донора электронов.

Импорт гема

В настоящее время известны два возможных  переносчика гема в   цитоплазму. Первый — белок-носитель гема 1 (HCP1),   второй — транспортер гема млекопитающих.  Транспортер гема млекопитающих локализуется в фаголизосомах макрофагов, предполагают, что он участвуют в транспорте гема, извлеченного из стареющих эритроцитов, извлечении железа гема.

Ферритин и  цитоплазматическое хранение

Ферритин представляет собой сферический гетерополимерный белок, состоящий из 24 субъединиц тяжелого (Н) или  легкого (L) типа. Относится к системному гомеостазу железа, цитоплазматический ферритин  может хранить большое количество железа. H-субъединицы ферритина функционируют как феррооксидаза, окисляющая цитоплазматическое Fe²⁺ до Fe³⁺  — формы хранения.

Двухвалентного железа доставляется ферритина в цитоплазматических шаперонов, главным образом, поли (RC) связывающий белок 1 (PCBP1) (223). Выход железа из ферритина может происходить через закрытых порах или аутофагии и деградации лизосом ферритина (129, 240). Как железа переходит из ферритина до железа экспортеров не известно.

Растворимая, относительно  бедная железом форма ферритина, находится в плазме крови. Эта форма — полимер из 24-субъединиц, представленными  в основном L-ферритином, источником ферритина плазмы  являются   главным образом   макрофаги. Концентрация ферритина в сыворотке  в целом  коррелируют с запасами железа, но не при всех физиологических и патологических состояниях. При патологических состояниях макрофаги могут содержать гораздо меньше или   больше железа, чем запасы его в  паренхиме ткани, или ситуации, в которых синтез ферритина обусловлен воспалением — ферритин — белок острой фазы.

Экспорт железа

Единственным известным млекопитающих железо экспортером железа у млекопитающих является белок ферропортин. Ферропортин содержится в мембранах  клеток, участвующих в передаче железа в плазму —   базолатеральные мембраны энтероцитов двенадцатиперстной , мембраны макрофагов, синусоидальные поверхности гепатоцитов, а  базальная поверхность синцитиобласта плаценты. Ферропортин транспортирует из клетки    Fe²⁺, а также Zn²⁺, но не двухвалентные Mn, Cu, или Cd; механизмы переноса не известны.

Экспорт железа из клеток зависит от состава  семьи медьсодержащих феррооксидаз, в том числе церулоплазмина, гефестина и, возможно, циклопена, которые используют молекулярный кислород для окисления ферро  в ферри, Церулоплазмин  — содержащий медь белок экспрессируется  в печени и сетчатке. В плазме содержится растворимая форма церулоплазмина. Гефестин и циклопен — трансмембранные белки, которые экспрессируется соответственно  в энтероцитах и плаценте.   Дефицит церулоплазмина препятствует как всасыванию железа в кишечнике, так и высвобождению железа из макрофагов  и вызывает накопление железа в мозге и в гепатоцитах.

Экспортер гема

Митохондрии имеют решающее значение для метаболизма железа, будучи уникальной площадкой для синтеза гема и основным местомбиосинтеза железо-серных кластеров ([Fe-S]) . Точная регуляция транспорта железа в митохондрии имеет важное значение для биосинтеза, образования гемоглобина и сборки белка фелезо-серных кластеров в процессе синтеза эритроцитов.

Предполагается, что железо транспортируется в митохондрии с помощью митоферрина.

Идентифицированы три  молекулы как возможные транспортеры гема из митохондрий, где осуществляется его синтез:

• белок резистентности к раку молочной железы
• ABC-митохондриальный эритроидный  транспортер
• рецептор подгруппы С кошачьего вируса (FLVCR)

Внеклеточный транспорт железа

При нормальных обстоятельствах, трехвалентное железо экспортируется из клеток ферропортином и связывается  с трансферрином -траспортером железа в     плазме. Трасферрин может переносить  до двух ионов трехвалентного железа, и доставить их в целевую ткань для поглощения с помощью рецептора трансферрина-1 (TfR1).

В дополнение к трасферрину, плазменные белки  гемопексин  и гаптоглобин связывают свободные гем  и гемоглобин, соответственно, ограничивая их токсическое действие и способствуя утилизации в железо. Гемопексин  и гаптоглобин играют важную гомеостатическую роль во время гемолитической стресса и заболеваний.

Гормональный контроль гомеостаза железа осуществляет гепсидин — гормон, синтезируемый печенью.