IgE, тучные клетки, базофилы и эозинофилы являются важными компонентами аллергического воспаления. Антиген специфическая генерация IgE с последующей фиксацией IgE к рецепторам FcεRI на тучных клетках и базофилах является центральной для инициации и распространения немедленных реакций гиперчувствительности. Тучные клетки, базофилы и эозинофилы являются центральными эффекторными клетками при аллергическом воспалении, а также во врожденном и адаптивном иммунитете. В этой статье обобщены данные литературы последних лет об этих компонентах и их роли в патогенезе болезни.
Иммуноглобулин Е
Концентрация иммуноглобулина Е в сыворотке является самой низкой из пяти подтипов иммуноглобулинов, они имеют самый короткий период полу выведения (~ 2 дня), а синтез жестко регулируется в отсутствие заболевания. При отсутствии заболевания уровни иммуноглобулина E в пуповинной крови низкие ( 1000 нг / мл) является одним из основных диагностических критериев для аллергического бронхолегочного аспергиллеза и, в отличие от других заболеваний, связанных с повышенными уровнями IgE, уровень общего IgE при при этой патологии может использоваться для мониторинга активности болезни и ответа на терапию.
Повышенные уровни этого класса иммуноглобулинов наблюдаются и при других нарушениях, включая паразитарные инфекции (например, силилоидоз, аскаридоз, шистосомоз), непаразитарные инфекции (например, вирус ЭБВ, цитомегаловирус, ВИЧ, туберкулез), воспалительные заболевания (например, болезнь Кимура, васкулит Чарга- Стросс, болезнь Кавасаки), гематологические злокачественные новообразования (например, лимфома Ходжкина, миелома IgE), кожные заболевания (например, синдром Нетертона, буллезный пемфигоид), кистозный фиброз, нефротический синдром и первичные иммунодефицитные заболевания. Первичные иммунодефицитные заболевания, связанные с повышенными уровнями IgE, включают гипер-IgE-синдром, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Оменна, синдром дисрегуляции иммунитета (IPEX), атипичный полный синдром Ди Джорджи, Повышенные уровни IgE также обнаруживаются после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, у курильщиков (особенно у мужчин) и у лиц с алкоголизмом.
Поскольку иммуноглобулин Е играет центральную роль в патогенезе атопических заболеваний, были разработаны методы лечения, направленные на снижение общих IgE с моноклональными антителами против IgE (например, омализумабом). Омализумаб связывается с областью c3 фрагмента Fc IgE и приводит к образованию комплексов, которые снижают уровень свободного IgE, доступного для связывания рецепторов IgE. Омализумаб одобрен для лечения атопической астмы и аллергического ринита у пациентов > 12 лет с многолетней аллергической сенсибилизацией, которые не поддаются стандартной терапии. Также были опубликованы сообщения, описывающие использование омализумаба при лечении других заболеваний, включая идиопатическую анафилаксию, хроническую крапивницу и эозинофильные желудочно-кишечные расстройства. Сообщения об эпизодах анафилаксии, связанных с введением омализумаба, привели к тому, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США разместило на этом препарате предупреждение «Черный ящик»
Тучные клетки (mast cell, MC)
Тучные клетки (ТК) являются тканевыми воспалительными клетками гемопоэтического происхождения, которые реагируют на сигналы врожденного и адаптивного иммунитета немедленным и отсроченным высвобождением медиаторов воспаления. Они расположены в основном вблизи кровеносных сосудов и на эпителиальных поверхностях. ТК — центральные клетки в патогенезе заболеваний немедленной гиперчувствительности и мастоцитоза, но также участвуют в ответах хозяев на патогены, аутоиммунные заболевания, фиброз и заживление ран.
Морфология и фенотип
ТК имеют диаметр до 20 мкм, яйцевидные или нерегулярно удлиненные клетки с яйцевидным ядром, содержат обильные метахроматические цитоплазматические гранулы. Метахроматическая окраска гранул обусловлена обильными сульфатированными протеогликанами (например, гепарином и хондроитинсульфатом).
ТК человека делятся на 2 основных подтипа по содержанию фермента триптазы триптазосепецифические клетки (MC T- клетки) и химазы, химазоспецифические клетки (MC TC- клетки), каждый подтип преобладает в разных тканях. Триптаза — основной маркер всех тканевых ТК.
MC T-клетки представляют собой преобладающий тип ТК в слизистой оболочке дыхательного и желудочно-кишечного трактов, их количество увеличиваются при воспалении слизистой оболочки.
MC TC-клетки локализуются в соединительных тканях, таких как дерма, подслизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, сердце, конъюнктивы и периваскулярные ткани.
На поверхности всех ТК экспрессированы рецептор для фактора роста тучных и стволовых клеток (SCF) CD117 и высоко аффинный рецептор к Fc фрагменту IgE — FcεR1. В зависимости от их локализации, стадии дифференцировки и активации они экспрессируют другие рецепторы клеточной поверхности. В том числе рецепторы к интерлейкинам: IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-9R, IL-10R, GM-CSFR, IFN-γR, CCR3, CCR5, CXCR2, CXCR4, рецептор фактора роста нервов и Toll-подобные рецепторы (TLRs).
Развитие и пути миграции в ткани у человека
Тучные клетки человека возникают из CD34 + плюрипотентных клеток-предшественников. Предшественники ТК циркулируют в крови, затем попадают в ткани, где они созревают. Созревание предшественников в тканях зависит от SCF, который связывается с CD117.
Содержание ТК увеличиваются в несколько раз при IgE-зависимых реакциях немедленной гиперчувствительности, включая ринит, крапивницу и астму; заболевания соединительной ткани, такие как ревматоидный артрит; инфекционные заболевания, такие как паразиты; неопластические заболевания, такие как лимфома и лейкемия, остеопороз, хроническое заболевание печени и хроническое заболевание почек. Наиболее выраженное увеличение тучных клеток происходит при паразитарных заболеваниях и при мастоцитозе (связанном с мутациями с усилением функции тирозинкиназы рецептора CD117). Мутации, связанные с потерей ферментативной функции CD117 – рецепторная тирозинкиназа, обусловливают развитие витилиго (белые и гипопигментированные пятна кожи) из-за дефектной миграции меланоцитов, но не приводят к значительной патологии у большинства пациентов, например, к повышению восприимчивости к инфекции или аутоиммунным заболеваниям. Вопрос о том, каким образом тучные клетки из кровотока поселяются в той или иной ткани, остаётся открытым.
Активация
Иммунные комплексы поливалентных антигенов и специфических IgE распознаются и связываются FcεR1 на поверхности ТК и активируют их. Такая активация является основой анафилаксии и других аллергических заболеваний. Плотность FcεR1 на поверхности ТК повышается в присутствии повышенных уровней свободного IgE и в присутствии IL-4, тем самым усиливая активацию. Кроме того, тучные клетки активируются продуктами активации комплемента C3a и C5a-C3aR и C5aR (CD88), фактором роста нервов через TRKA и IgG через FcγR1. Тучные клетки также активируются через Tool рецепторы. Например, активация через TLR3 с помощью двух цепочечной РНК индуцирует в ТК человека синтез интерферона-γ. Степень и структура выпущенных медиаторов зависят от сигнала, его интенсивности и среды цитокинов. Например, релиз посредника усиливается в присутствии SCF.
Медиаторы и эффекторная функция
Медиаторы (посредники), продуцируемые ТК, делятся на предварительно сформированные (преформированные), недавно синтезированные липидные медиаторы и цитокины / хемокины. Эти категории не являются абсолютно исключительными, поскольку по крайней мере один цитокин, TNF-α, встречается как предварительно сформированная так и как недавно синтезированная молекула.
Преформированные медиаторы, включая гистамин, сериновые протеазы (триптаза и химаза), карбоксипептидазу А и протеогликаны, хранятся в цитоплазматических гранулах. Протеогликаны, в том числе гепарин и хондроитинсульфаты из-за их отрицательного заряда образуют комплексы с гистамином, протеазами и другим содержимым гранул. После активации ТК гранулы сливаются с плазматической мембраной и содержимое высвобождается во внеклеточную среду в течение нескольких минут. Гистамин гранул диссоциирует из протеогликанов во внеклеточную жидкость путем обмена с ионами натрия. Гистамин оказывает влияние на гладкие мышцы (сокращение), эндотелиальные клетки, нервные окончания и секрецию слизистой. Во внеклеточной жидкости период полураспада гистамина около 1 минуты. Он подвергается ферментативному распаду с образованием нескольких конечных продуктов, преобладающим среди них является N – метилгистамин. Определение его содержания в суточной моче используется для скрининга и мониторинга активации ТК.
Большая часть белка в гранулах состоит из нейтральных протеаз: триптазы в MC T- клетках и триптаза, химазы, катепсина G и карбоксипептидазе в MC TC-клетка. Триптаза постоянно секретируется ТК человека. Секреторная триптаза состоит в основном из бета-протриптазы (незрелая бета-триптаза) и альфа-протриптазы. Исходная сыворотка состоит в основном из секретируемых протриптаз, которые были конститутивно секретированы из тучных клеток; их уровень, как полагают, отражает нагрузку на тучные клетки и повышен при системном мастоцитозе. Заметное увеличение общей триптазы после анафилактического эпизода связано с дополнительным высвобождением зрелой β-триптазы. Пик содержания триптазы наблюдается примерно через час после анафилаксии, повышенные уровни могут сохраняться в течение нескольких часов после проявления анафилаксии, в отличие от гистамина, который снижается до исходного уровня через 1 час. Анафилаксия вызванная лекарственным средствам и ядом насекомых связана с повышенными уровнями триптазы, тогда как анафилаксия для пищевых продуктов, часто не сопровождается повышенными уровнями триптазы в сыворотке. Функция триптазы in vivo неизвестна, но in vitro она расщепляет фибриноген, фибронектин, проурокиназу, матричную прометаллопротеазу-3 (proMMP-3), протеаз-активированный рецептор-2 (PAR2) и компонент комплемента C3. Триптаза может активировать фибробласты, способствовать накоплению воспалительных клеток и потенцировать гистамин-индуцированную бронхоспаз.
Тучные клетки, активированные через FcεRI или CD117, быстро синтезируют эйкозаноидные медиаторы из эндогенной арахидоновой кислоты мембран. Арахидоновая кислота, высвобождаемая фосфолипазой А2, превращается ферментами циклооксигеназой (СОХ) и простагландин синтазой D в простагландин D2 (PGD2) (не продуцируется базофилами); или 5-липоксигеназой и белком, активирующим 5-липоксигеназу до LTA4, который превращается в LTB4 или конъюгирован с глутатионом с образованием LTC4 — хематтрактантов нейтрофилов и эффекторных Т-клеток. Цистеиновые лейкотриены — CysLT1 и CysLT2 проявляют активность мощных бронхоконстрикторов способствуют проницаемости сосудов, индуцируют продукцию слизи и привлекают эозинофилы. PGD2 также является бронхоконстриктором, привлекает эозинофилы и базофилы; а его активный метаболит (9α, 11β-PGF2) является констриктором коронарных артерий.
TNF-α является основным цитокином, который хранится и высвобождается тучными клетками. Он активирует молекулы адгезии эндотелия и эпителия, увеличивает бронхиальную реакцию и оказывает противоопухолевое действие. Другие цитокины, продуцируемые тучными клетками, включают IL-3, GM-CSF и IL-5, которые имеют решающее значение для развития и выживаемости эозинофилов, IL-6, IL-10 и IL-13. Человеческие тучные клетки также продуцируют несколько хемокинов, включая CXCL8 (IL-8) и CCL3 (макрофагальный воспалительный белок 1α (MIP1α)).
Роль тучных клеток в здоровье и болезни
Считается, что ТК функционируют в гомеостазе, включая заживление ран, и во врожденном и адаптивном иммунитете. Заболевания, связанные с тучными клетками, включают те, которые вызваны внешними механизмами, такими как IgE-опосредованные заболевания, действующие через рецепторы FcεR1 на тучных клетках или прямыми активаторами ТК, действующими через другие рецепторы, и те, которые вызваны внутренними нарушениями ТК, прежде всего мастоцитоз и недавно описанный синдром активации моноклональных тучных клеток.
Активация тучных клеток через FcεR1 играет центральную роль в патогенезе аллергических заболеваний, включая анафилаксию, аллергический ринит и аллергическую астму. Активация FcεR1 поливалентным аллерген-IgE, приводит к инициированию немедленной реакции гиперчувствительности, а также к реакции поздней фазы. Непосредственная реакция определяется освобождением предварительно сформированных медиаторов и быстро синтезируемыми липидными медиаторами и приводит к: эритеме, отеку и зуду в коже; чиханию и ринорее в верхних дыхательных путях; к кашлю, бронхоспазму, отеку и слизистой секреции в нижних дыхательных путях; тошноте, рвоте, диарее и коликам в желудочно-кишечном тракте; гипотонии. Поздние фазовые реакции опосредуются цитокинами и хемокинами и могут возникать через 6-24 часа после немедленной реакции.
Патологический избыток тучных клеток, особенно в коже, костном мозге, желудочно-кишечном тракте, селезенке, печени и лимфатических узлах, обычно вызванный активизацией рецепторной тирозинкиназы (KIT приводит к мастоцитозу. Мастоцитоз может возникать в любой возрастной группе, и в большинстве случаев впервые подозревается из-за появления фиксированных пигментных поражений кожи, пигментной крапивнице, для которой характерен симптом Дарье – образование волдыря при поглаживании красно-коричневых высыпаний на коже. Клиническая презентация может также включать необъяснимые приливы жара к лицу и гипотонию. Мастоцитоз варьируется от невыраженных форм до мастоцитоза, связанного с патологией костного мозга, включая миелодисплазию. Установлены диагностические критерии для заболевания и включают характерные данные о кожных проявлениях, увеличенном исходном уровне в сыворотки крови триптазы и конкретных результатах исследования костного мозга. Кожный мастоцитоз диагностируется на основе типичных поражений кожи с мультифокальными или диффузными инфильтратами ТК при биопсии и отсутствием диагностических критериев, достаточных для диагностики системного мастоцитоза (СМ). СM диагностируется на основании наличия основного и второстепенных критериев. Основным критерием является наличие мультифокальных плотных инфильтратов с> = 15 тучных клеток с высокой степенью мощности в костном мозге и / или других органах. Малыми критериями являются:
- В биоптатах костного мозга или других органов (не кожи)> 25% тучных клеток имеют форму веретена или атипичную морфологию, или в мазках аспирата костного мозга содержатся только ТК,> 25% являются нетипичными или зрелыми;
- Обнаружение мутационной активации в кодоне 816 KIT в костном мозге, крови или другом вне кожном участке;
- Тучные клетки в костном мозге, крови или других органах (не в коже), экспрессируют CD2 и / или CD25, в дополнение к нормальным маркерам тучных клеток;
- Общая триптаза в сыворотке постоянно превышает 20 нг / мл (если не существует связанного клонального миелоидного расстройства, и в этом случае этот параметр недействителен). Наличие основного критерия и одного незначительного критерия или наличие по крайней мере 3 незначительных критериев достаточно диагностики для СМ.
Синдром активации моноклональных ТК представляет собой недавно описанный синдром, характерный для пациентов с идиопатической анафилаксией или системной анафилаксией к укусам пчел, которые обнаруживают при биопсии костного мозга по меньшей мере два малых критерия для СМ, но не имеют кожных проявлений. Аномалии формы ТК, популяции клональных тучных клеток характерны для этого заболевания. Хотя оптимальное лечение не определено, диагноз cиндром активации моноклональных ТК должен рассматриваться у пациентов с идиопатической анафилаксией.
Базофилы
Базофилы (Б) обладают многими общими свойствами с тучными клетками, включая экспрессию FcεR1, секрецию Th2 цитокинов, метахроматическое окрашивание и высвобождение гистамина после активации, но представляют собой отличную линию, имеющую много уникальных особенностей (таблица 1).
| Таблица 1 — Отличия тучных клеток и базофилов | ||
| Признаки | Тучные клетки | Базофилы |
| Происхождение | Гемопоэтическаястволовая клетка | Гемопоэтическаястволовая клетка |
| Место созревания | Соединительная ткань | Костный мозг |
| Продолжительность жизни | Месяцы | Дни |
| Первичная локализация | Ткани | Внутрисосудистая циркуляция |
| Размер | 6-12 мкм | 5 — 7 мкм |
| ядро | Овальное или круглое | Сегментированное |
| Гранулы | Мелкие, много | Крупнее и их меньше, чем в тучных клетках |
| Пептидогликаны | Гепарин и хондроэтинсульфат | Преобладает хондроэтинсульфат |
| Содержание триптазы | Высокое | Низкое |
| Липидные медиаторы | PGD2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, PAF | LTC4; LTD4: LTE4 |
Примечательной особенностью Б является их быстрая и мощная экспрессия IL-4 и IL-13. Ранее Б рассматривались как клетки, имеющие функции, подобные тучным клеткам, одна недавние работы выявили уникальные функции базофилов и их роль в аллергических реакциях и иммунной регуляции.
Морфология и фенотип
Б имеют диаметр 5-8 мкм, имеют сегментированное конденсированное ядро и идентифицируются путем окрашивания основными красителями, такими как толуидиновый синий или сине-голубой. В базофилах меньше, но больше гранул по сравнению с тучными клетками. В отличие от тучных клеток Б обладают небольшой пролиферативной способностью. Б экспрессируют различные рецепторы цитокинов (например, IL-3R, IL-5R и GM-CSFR), хемокиновые рецепторы (CCR2 и CCR3), рецепторы комплемента (CD11b, CD11c, CD35 и CD88), рецепторы простагландина (CRTH2), иммуноглобулиновые Fc-рецепторы (FcεRI и Fcγ RIIb) и TLR.
Развитие и локализация
Базофилы развиваются из CD34+ предшественников, дифференцируются и созревают в костном мозге и циркулируют в периферии, где они составляют менее 1% лейкоцитов периферической крови и, как считается, имеют период полураспада нескольких дней. IL-3 является доминирующим цитокином, ответственным за дифференцировку Б и достаточным для дифференцировки стволовых клеток в Б. Базофилы экспрессируют интегрины и хемокиновые рецепторы и способны проникать в воспаленные ткани, особенно в кожу с атопическим дерматитом и дыхательные пути с респираторными аллергиями.
Активация
Б экспрессируют полный FcεRI (αβγ2), плотность рецепторов на мембране прямо коррелирует со свободной концентрацией IgE. Связывание поливалентного аллергена с двумя FcεRI, сенсибилизированных IgE, приводит к активации Б, экзоцитозу гранул и высвобождению медиаторов. Фрагменты комплемента C3a и C5a также активируют Б через их рецепторы на поверхности базофилов. IL-3, IL-5, GM-CSF, высвобождающий гистамин фактор (HRF), а также несколько хемокинов приводят к усиленной дегрануляции и секреции IL-4 и IL-13 после активации. TLR2 и TLR4 также экспрессируются на Б и участвуют в активации Б. Сообщается, что протеин gp120 ВИЧ как связывающий суперантиген IgE, приводит к секреции IL-4 и IL-13.
Медиаторы и эффекторные функции
Подобно ТК, медиаторы, продуцируемые Б делятся на предварительно сформированные медиаторы, недавно синтезированные липидные медиаторы и цитокины / хемокины.
Основным преформированным медиатором в накопительных гранулах Б является гистамин. Гистамин в этих гранулах образует комплекс с протеогликанами, в первую очередь хондроитинсульфатом, и диссоциирует после экзоцитоза путем ионного обмена и изменения рН. Гранулы Б, по-видимому, содержат меньше гепарина, чем гранулы тучных клеток. Считается, что уровни триптазы в базофильных гранулах значительно ниже, чем в тучных клетках.
Б быстро производят LTC4 и его метаболиты LTD4 и LTE4 после активации. Все три цистеиниловых лейкотриена являются мощными бронхоконстрикторами и повышают проницаемость сосудов. В отличие от тучных клеток, базофилы не производят PGD2.
Цитокины, секретируемые активированными Б, включают IL-4, IL-13 и GM-CSF. IL-4 быстро секретируется после активации и в высоких концентрациях. Базофилы, секретирующие IL-4, IL-13 и CD154 (CD40L), как полагают, имеют важное значение для усиления синтеза IgE. Протеаза-гранзим В продуцируется активированными Б после лечения ИЛ-3 и секретируется после ингаляции аллергена у астматиков.
Роль в здоровье и заболеваниях
Физиологическая роль Б остается неизвестной, хотя считается, что они играют роль в защите хозяев, особенно против паразитов. Роль Б во врожденном иммунитете предполагает их экспрессия функционального рецептора TLR2, а также их не-IgE-зависимая активация несколькими протеазами, включая протеазы паразитов. Б являются преобладающим источником ИЛ-4, активирующего нейтрофилы и эозинофилы при аллергия и гельминтах. Базофилы были идентифицированы при кожных и легочных аллергических реакциях на поздней фазе и обнаруживаются в увеличенном количестве в легких пациентов, которые умирают от астмы. Есть основания предпллаагать прямую роль базофилов в представлении антигена при индукции Th2-ответов с экспрессией молекул MHC класса II и продуцированием IL-4.
Гипотиреозе: щитовидная железа не производит достаточного количества гормона щитовидной железы. Клинические проявления гипотиреоза:
- опухшее лицо
- хриплый голос
- ломкие волосы
- грубая кожа
- увеличение веса
- запор
- плохая адаптация к холоду
Миелопролиферативные заболевания:
- Истинная полицитемия Это заболевание крови с перепроизводством эритроцитов. Симптомы включают чувство усталости, слабости и одышки .
- Миелофиброз: Волокнистые ткани ткани заменяют кроветворные клетки в костном мозге. Миелофиброз может вызвать анемию, увеличенную селезенку и эритроциты с необычной формой. Симптомы включают чувство усталости, ненормальное количество кровотечений, лихорадка и боль в костях.
- Тромбоцитемия: это перепроизводство тромбоцитов, что приводит к свертыванию крови или, реже, к дополнительному кровотечению. Симптомы включают жжение, покраснение и покалывание в руках и ногах. У вас также могут быть холодные кончики пальцев.
Аутоиммунное воспаление- атака иммунной системой собственных тканей.
Симптомы включают:
- воспаленные суставы
- лихорадка
- выпадение волос
- боли в мышцахЧто может привести к тому, что уровень базофилов будет слишком низким?
Низий уровень базофилов характерен для:
Гипертиреоза: щитовидная железа вырабатывает слишком много гормонов щитовидной железы. Избыточные гормоны ускоряют обмен веществ:
Симптомы включают:
- учащение пульса
- повышенное кровяное давление
- чрезмерное потоотделение
- потеря веса
Инфекции: бактерии или другие вредные вещества попадают в поврежденную часть тела.
Острые реакции гиперчувствительности: острая аллергическая реакция.
Симптомы включают:
- слезящиеся глаза
- насморк
- красная сыпь и зудящие волдыри.
Эозинофилы
Эозинофилы (Э) представляют собой гранулоциты, способные окрашиваться кислым красителем эозином. Эозинофилия крови и тканей является признаком в инфекции гельминтами, аллергии, астмы, эозинофильных желудочно-кишечных расстройств, а также ряда других редких заболеваний.
Морфология и фенотип
Э человека имеют двулопастное ядро с сильно конденсированным хроматином и два основных типа гранул, специфические и первичные. Специфические гранулы имеют характерный ультраструктурный вид с электронно-плотным кристаллоидным ядром и содержат катионные белки, которые определяют у Э уникальные свойства при окрашивании. Основными катионными белками в специфических гранулах являются главный основной белок (MBP), эозинофильная пероксидаза (EPO), эозинофильный катионный белок (ECP) и эозинофильный нейротоксин (EDN). Первичные гранулы аналогичны тем, которые встречаются в других линиях гранулоцитов, образуются на ранних стадиях развития Э и обогащены кристаллическим белком Шарко-Лейдена. Эозинофилы также содержат липидные тела, которые представляют собой цитоплазматические структуры, лишенные окружающей мембраны, содержат ферменты синтеза эйкозаноидов и являются основным местом синтеза.эйкозаноидов.
Э выражают массив молекул клеточной поверхности (Рис), включая рецепторы иммуноглобулина для IgG (FcγRII / CD32) и IgA (FcαRI / CD89); рецепторы комплемента (CR1 / CD35, CR3 и CD88); рецепторы цитокинов (IL-3R, IL-5R, GM-CSF, которые способствуют развитию Э, а также рецепторы IL-1, IL-2, IL-4, IFN- и TNF-α); хемокины (CCR1 и CCR3); молекулы адгезии (очень поздний антиген 4 (VLA4) α4β7) и SIGLES8; лейкотриеновые рецепторы (CysLT1R и CysLT2R; рецептор LTB4); рецепторы простагландинов (рецептор типа 2 PGD2); рецептор фактора активации тромбоцитов (PAF); и toll-подобные рецепторы (в частности, TLR7 / 8). Экспрессия FcεRRI на эозинофилах минимальна, не активирует эозинофилы и не имеет четкого функционального значения.
Развитие и локализация у человека
IL-5, IL-3 и GM-CSF способствуют развитию Э из CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников, хотя только для IL-5 характерна специфичность влияния на развитие и дифференцировку Э. Плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки вначале дифференцируются в предшественник эозинофилы / базофилы, затем следует линия Э. Направленность дифференцировки определяет экспрессия CD34, IL-5R и CCR3. Э созревают в костном мозге и высвобождаются в кровообращение после стимуляции IL-5, Большой пул зрелых Э остаются в костном мозге. IL-5, продуцируемый в местах аллергического воспаления или инфекции гельминтами, действует дистально на костный мозг и инициирует выход Э в кровоток и соответствующие ткани.
Период полувыведения Э в из кровообращении составляет 8-18 часов. Подавляющее большинство Э расположены в тканях, особенно на поверхностях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и в очагах воспаления с преобладанием Th2. IL-4 и IL-13 играют центральную роль в заселении Э слизистой оболочки путем усиления активности эотаксина (CCL11 и CCL26) и экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках (VCAM-1). В отличие от эотаксинов, IL-5 не играет ключевой роли в продвижении проникновения Э в ткани. Фактор активации тромбоцитов (PAF), LTD2, C5a и CCL5 (RANTES) также являются мощными хемотаксическими факторами Э. Выживанию эозинофилов в тканях способствуют ИЛ-3, ИЛ-5.
Активация
Консенсуса в отношении основного механизма сигнализации для активации Э нет. Э могут быть активированы путем сшивания рецепторов IgG или IgA Fc агарозными гранулами с IgG, IgA или секреторным IgA, причем последний является наиболее эффективным. Э могут быть праймированы несколькими медиаторами, включая IL-3, IL-5, GM-CSF, CC-хемокины и фактор активации тромбоцитов. Результат активации варьирует. Сообщалось о четырех механизмах дегрануляции эозинофилов: экзоцитоз, сложный экзоцитоз, последовательный экзоцитоз и цитолиз. Различные медиаторы активации могут дифференцированно влиять на тип дегрануляции и факторы, освобождаемые Э в активированном состоянии. Детали этого процесса остаются неизвестными.
Медиаторы и эффекторные функции
Эозинофилы освобождают провоспалительные медиаторы, включая катионные белки, содержащие гранулы, вновь синтезированные эйкозаноиды и цитокины (рис.1). Главный основной белок (MBP) составляет более 50% массы белка гранул Э и является основным компонентом кристаллоидных ядер специфических гранул. MBP имеет большой положительный заряд, не обладает ферментативной активностью; считается, что токсичность белка опосредуется повышенной проницаемостью мембраны, возникающей в результате взаимодействия катионного белка с плазматической мембраной. MBP обладает активностью in vitro против паразитов, включая гельминты и шистосомы. У пациентов с астмой содержание MBP в сыворотке и бронхоальвеолярной лаважной жидкости прямо коррелируют с гиперреактивностью бронхов.
Эозинофильный нейротоксин (EDN) и эозинофильный катионный белок (ECP), оба имеют активность РНКазы, локализуются в матрице специфических гранул и проявляют токсичность in vitro к паразитам и одноцепочечным РНК пневмовирусам, включая респираторно-синцитиальный вирус. Хотя оба белка обладают активностью РНКазы тем не менее, активность EDNECP. Эозинофильная пероксидаза (ЕРО) представляет собой высоко катионный белок, локализованный в матрице специфических гранул и составляющий ~ 25% белка гранулы. EPO катализирует окисление галогенидов, псевдогалогенидов и оксида азота до продуктов окисления, которые являются токсичными для микроорганизмов и клеток-хозяев.
Кристаллический белок Шарко-Лейдена (галектин -10) представляет собой гидрофобный белок неизвестной функции, который вырабатывается в большом количестве в эозинофилах. Белок хранится в первичных гранулах и высвобождается с активацией эозинофила. Кристаллы этого белка могут быть обнаружены в стуле или мокроте пациентов с желудочно-кишечной или респираторной эозинофилией.
Эозинофилы также являются источником липидных медиаторов, включая LTC4, PGE2, тромбоксан и фактор активации тромбоцитов. Хотя белки гранул являются основными эффекторными молекулами эозинофилов, эозинофилы способны продуцировать ряд цитокинов и хемокинов, включая TGF-β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-18, TNF-α, CCL5 и CCL11. Эозинофильные цитокины хранятся в гранулах, и быстро освобождаются при дегрануляции. Однако эозинофилы обычно продуцируют меньшее количество цитокинов, чем другие лейкоциты, и нет данных о существенной роли секреции цитокинов эозинофилами при защите от болезней. Эозинофилы демонстрируют иммуномодулирующую активность посредством множественных механизмов, включая секрецию цитокинов, представления антигена или экспрессии индоламина 2,3-диоксигеназы, Роль эозинофилов в гомеостазе и контроле функций клеток иммунной системы отражена на рис.2.
Роль в здоровье и болезни
Абсолютное содержание Э в периферической крови в норме до 500 / мм3 является нормальными и имеют суточные вариации, с самыми низкими уровнями по утрам и самым высоким уровнем в вечернее время. Повышение Э в периферической крови и тканях типично для ряда заболеваний, таких как аллергические заболевания, включая атопическую астму (обычно легкая эозинофилия), лекарственные реакции, гельминтозы и гиперэозинофильные синдромы. Эозинофилия также может быть отмечена при специфических первичных иммунодефицитных заболеваниях, прежде всего синдроме Оменна и гипер-IgE-синдроме. Эозинопения обычно наблюдается при острых бактериальных или вирусных инфекциях и при системном лечении кортикостероидами. Наличие эозинофилии у температурящего пациента должно вызвать подозрение на возможную недостаточность надпочечников.
Аллергические заболевания, включая аллергический ринит, атопическую астму и атопический дерматит, могут быть связаны с легкой эозинофилией периферической крови, хотя тканевые Э и Э в носовых выделениях, мокроте и лаважной жидкости могут быть значительно увеличены. Лечение анти-IL-5 у различных астматиков продемонстрировало 90% снижение количества Э в крови, но только 50% снижение Э в тканях и минимальное улучшение симптомов астмы. В настоящее время существует большая оценка того, что существует множественные фенотипы астмы, включая фенотипы на основе воспалительных механизмов (например, эозинофильные, нейтрофильные. Лечение пациентов анти-ИЛ-5, с «эозинофильной астмой», резистентных к лечению кортикостероидами, продемонстрировали значительное улучшение показателей Э периферической крови и мокроте и улучшение симптомов астмы.
Гиперэозинофильные синдромы (ГЭС) представляют собой гетерогенную группу расстройств, характеризующуюся: выраженным увеличением эозинофилов в периферической крови (> 1500 / мм3); стойкой эозинофилией и / или свидетельством повреждения определенного органа; при исключении известных причин эозинофилии, включая паразитарные инфекции и лекарственные реакции. Эти заболевания были разделены на 6 групп: 1) миелопролиферативный вариант -эозинофильный лейкоз; 2) лимфоцитарный вариант (клональное увеличение Т-клеток, секретирующих IL-5), 3) семейный (семейный анамнез стойкой эозинофилии без идентифицируемой причины), 4) неопределенный (включает доброкачественную эозинофилию без участия конечного органа и эозинофилии, связанной с рецидивным ангионевротическим отеком 5) гиперэозинофилия с ограниченными эозинофильными нарушениями органов — эозинофильные желудочно-кишечные расстройства или эозинофильная пневмония и 6) гиперэозинофилия, связанная с синдромом Чарга-Стросса, мастоцитозом, Лечение этих расстройств начато раньше, чтобы предотвратить повреждение конечных органов. Системные кортикостероиды — это лечение первой линии для большинства форм ГЭС. Дополнительно варианты ГЭС реагируют на иматиниб и меполизумаб.
Заключение
Тучные клетки, базофилы и эозинофилы экспрессируют много одних и тех же рецепторов и цитокинов, но имеют различные эффекторные функции. Тучные клетки являются тканевыми резидентными клетками и уникально необходимы для немедленной гиперчувствительности. Базофилы являются в основном циркулирующими клетками, но являются основой аллергического воспаления во время поздней фазы ответа. Эозинофилы являются жителями ЖКТ, но основой локальных аллергических воспалений. Доминирующие цитокины, продуцируемые этими клетками, различаются: базофилы обильно секретируют IL-4 и IL-13, но немного IL-5, тогда как тучные клетки продуцируют IL-5 и IL-13, но немного IL-4. Хотя эозинофилы могут экспрессировать ряд цитокинов, их главной эффекторной функцией считают катионные белки специфических гранул. Различия в расселении, активации и синтезе медиаторов вносят вклад в уникальную роль ТК, Б и Э.